巨细胞病毒性视网膜炎的诊治进展
本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》年第2期
人巨细胞病毒（CMV）属于疱疹病毒科β亚科，人是其唯一宿主。CMV的人群感染率在50%~90%，且大多数人在幼年或青年时期获得感染，部分发展中国家的感染率甚至90%以上[1,2,3]。由于CMV感染普遍存在，巨细胞病毒性视网膜炎（CMVR）在临床上也较为常见，对于免疫功能低下、免疫抑制或免疫缺陷人群，CMVR易导致患者视力损失甚至失明，严重影响患者的生活质量。本文对CMVR的易感人群特征、致病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗等方面的研究进展进行综述。
一、CMVR易感人群特征
大部分被CMV感染的健康人没有明显的临床症状，有症状CMV感染常发生于艾滋病或免疫力低下的非艾滋病患者，如白血病、器官移植者、恶性肿瘤或自身免疫性疾病者，并引起多种病变[4,5,6,7]。研究显示在艾滋病患者中，外周血CD4+T细胞数50个/mm3是发生CMVR最重要的危险因素[8]，HAART应用后，CMVR的发病率明显下降，且预后得以改善[9]。CMVR也可在未经骨髓移植的儿童急性淋巴细胞白血病患者中发生，此类患者因年龄小，常无法清楚表达症状，疾病发展迅速，通常累及双眼后极部视网膜，故其致盲可能性更大[10]。T细胞亚群及NK细胞对于机体抵抗CMV感染具有重要作用，而孕妇和新生儿的T细胞亚群和NK细胞含量明显低于正常人，因此也容易发生感染导致CMVR[11,12]。
二、致病机制
在自然感染中，CMV可感染实质器官的薄壁细胞、结缔组织细胞及造血干细胞等广泛的细胞种类，其中上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等是细胞感染及复制过程中最典型和常见的细胞类型[13,14]。CMV能侵入广泛的细胞类型说明其具有大量的细胞受体和表达受体。在视网膜中，CMV的感染通过血液传播所致[15]，CMVR通常开始于周边视网膜，然后以平均24μm/d的速度向后极部发展[16]。研究提示，CMV首先感染视网膜血管内皮细胞，继而影响视网膜神经细胞、胶质细胞，再破坏视网膜色素上皮细胞，从而致全层视网膜坏死[17]。
三、临床表现
CMVR患者的症状主要有视物模糊、暗点、眼前漂浮物，黄斑区受累的患者可出现视力下降，出现视网膜脱离的患者可出现闪光、新出现暗点或原有暗点扩大、眼前有幕状物遮挡、突然视物模糊或视力下降。
CMVR典型表现为散在的黄白色坏死性视网膜病灶，常伴有轻度玻璃体炎症反应和前房炎症反应。在视网膜病变早期，这种损害与其他眼部疾病难以区别，但在病变扩大过程中易伴发出血，此时有助于鉴别。根据CMVR的特征可将其分为两种类型：一种为爆发型或水肿型，另一种为懒惰型或颗粒型。前者是此病的经典表现，其特征是病变沿大血管分布，外观致密，呈融合的白色混浊，难以看到相应部位的脉络膜，病灶常伴出血和血管鞘，这就是典型的"奶酪番茄酱眼底"。后者则表现为轻度至中度颗粒状视网膜混浊斑，可以看到脉络膜的结构，病灶密集分布，少见出血或仅见点状出血。两种类型均有干燥的外观和颗粒状边缘，病损的推进边缘较锐利。未治疗患者的病变往往于数周后进展为全层视网膜坏死，最后形成视网膜萎缩和视网膜色素上皮萎缩病灶。CMVR患者尚可伴有虹膜睫状体炎和霜样树枝状视网膜血管炎，偶尔可出现严重的视网膜静脉周围炎。CMVR亦可导致渗出性或裂孔源性视网膜脱离，研究示周边视网膜病变的面积越大，发生视网膜脱离的风险增加。艾滋病及非艾滋病患者的CMVR临床表现特征和视力预后无明显差异[18]。
四、诊断与鉴别诊断
CMVR的诊断主要根据患者免疫功能低下的病史、典型的眼底改变，对于可疑患者应进行实验室检查及辅助检查以明确诊断及鉴别诊断。测定血清抗CMV抗体可确定患者有无近期的活动性感染，CMV抗体特别是IgG抗体效价增加4倍以上才有辅助价值，但该检查对于诊断CMVR的敏感性不高[19]。采用PCR测定房水、玻璃体、视网膜组织中的CMVDNA，阳性结果支持CMVR的诊断，而且房水或玻璃体中的CMVDNA浓度可准确提示CMVR的疾病活动情况。相对而言，前房穿刺取前房水比取玻璃体样本更方便与安全。CMVR在荧光素钠眼底血管造影的表现：小动脉充盈延迟、出血或色素堆积造成的荧光遮蔽、血管渗漏和视网膜坏死区的相对低荧光等改变。眼底自发荧光检查在CMVR的疾病监测过程中具有重要的应用价值，视网膜炎的活动边界处通常发出高自发荧光信号[17]。由于临床情况的复杂及不确定性因素，CMVR仍需与以下疾病进行鉴别。
1．急性视网膜坏死综合征
该病通常由单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等感染所致，患者的免疫功能多数正常[20]。体征主要表现为显著的闭塞性视网膜动脉或动静脉炎症，有明显的玻璃体炎症，坏死病灶常起始于周边部或赤道部，并呈环状进展和向后极部推进。由于单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒比CMV的复制速度快得多，此病进展迅速，常伴有轻度至中度前葡萄膜炎，病变后期易发生裂孔源性或牵引性视网膜脱离。
2．进行性外层视网膜坏死
该病是发生在艾滋病患者中的急性视网膜坏死综合征，也是由疱疹病毒感染所致。该病起病急，通常累及双眼，视网膜外层坏死迅速发展至视网膜脱离，但由于患者的免疫被抑制，一般不出现视网膜血管炎和前房炎症反应，玻璃体炎症轻微或无。
3．HIV视网膜炎
该疾病见于50%~70%的HIV感染者，其眼底表现为棉絮斑，后极部片状及火焰状出血，视网膜微血管瘤，血管白鞘，分支动脉或分支静脉阻塞等。棉絮斑多见于后极部，经数周至数月可自行消失。黄斑区缺血性病变较少见，表现为黄斑区萎缩性改变，黄斑旁视网膜水肿、出血等。
4．弓形体性视网膜脉络膜炎
该疾病典型的改变为累及黄斑区的病灶，免疫功能正常的患者弓形体脉络膜视网膜炎多表现为孤立的脉络膜视网膜病灶，在陈旧性病灶周围可有新的卫星灶。在免疫功能低下患者中，弓形虫可引起广泛的视网膜坏死及严重的玻璃体炎。房水、玻璃体和血清抗弓形虫抗体检测有助于诊断。
5．梅毒性脉络膜视网膜炎
该疾病既往有梅毒感染史，眼底表现可出现脉络膜炎、视网膜炎、渗出性视网膜脱离、脉络膜萎缩和色素改变、视神经萎缩等，特征性眼底表现为颞侧黄斑的黄色深层浸润。较难与CMVR鉴别，但可根据病史及实验室检测到特异性抗螺旋体抗体等方法进行鉴别。
五、抗病毒治疗
目前针对CMV抗病毒治疗的药物主要有更昔洛韦（ganciclovir）、膦甲酸（foscarnet）、西多福韦（cidofovir）和缬更昔洛韦（valganciclovir）[15]。
更昔洛韦是CMVDNA聚合酶抑制剂，它可抑制CMV的复制[21]。更昔洛韦的静脉给药初始治疗剂量为5mg/kg，2次/d，使用14~21d；维持治疗剂量为5mg/kg静滴，1次/d[22]。更昔洛韦静脉给药的不良反应有骨髓抑制、中性粒细胞减少和血小板减少。对于无法耐受骨髓抑制的患者，可使用玻璃体腔内注射给药方式，其初始治疗剂量为每次2mg，1~4次按需给药；维持治疗剂量为每周2mg[22]。更昔洛韦的口服用药由于其较低的生物利用度，已逐渐被缬更昔洛韦代替。此外，已停产的玻璃体腔填埋更昔洛韦缓释剂在控制CMVR及预防复发等方面更有效，但无法治疗对侧眼及全身病变。
膦甲酸是无机焦磷酸盐的类似物，为CMVDNA聚合酶结合位点上焦磷酸盐的选择性抑制剂。由于膦甲酸的血浆溶解性差，因此静脉给药浓度相对较大，其初始治疗剂量为90mg/kg，2次/d，使用14d；维持治疗剂量为每天mg/kg[22]。膦甲酸的药物不良反应主要是肾毒性。膦甲酸的药物疗效与更昔洛韦类似，因此可为对更昔洛韦耐药的患者提供治疗。膦甲酸同样可通过玻璃体腔注射方式给药，其初始治疗剂量为1.2~2.4mg，每周1~2次；维持治疗剂量为每周1.2mg[22]。
西多福韦二磷酸是西多福韦在细胞内的活性代谢物，可竞争性抑制CMVDNA合成酶，由于其在细胞内的长半衰期，可以延长给药间隔时间。静脉内给药的初始治疗剂量为每周5mg/kg，使用3周；维持治疗剂量为每2周5mg/kg[22]。玻璃体腔内给药的初始治疗剂量为20μg，1~8次，维持治疗剂量为每5~6周20μg/kg[22]。西多福韦不良反应有肾毒性、中性粒细胞减少及引起前葡萄膜炎和虹膜炎等[23]。
缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，它的药效学特点与更昔洛韦相同。口服缬更昔洛韦后在肠黏膜细胞酯酶和肝酯酶的作用下迅速水解成更昔洛韦，因此其口服药物的生物利用度与静脉给药的更昔洛韦相当。其初始治疗剂量为mg口服，2次/d，维持治疗剂量为mg口服，1次/d[22]。鉴于缬更昔洛韦口服用药的简单和方便，患者的依从性大大提高。
在CMVR的治疗过程中，因为抗CMV药物不能完全消除病毒。随着治疗时间的延长，复发的频率上升，但复发并非等同于发生药物耐药。当发生复发时，应当恢复药物的初始治疗剂量，治疗2~6周后，如病情仍未缓解则应考虑药物耐药。抗CMV药物的耐药多因CMV的UL97和UL54基因发生突变所致[24]，研发新的抗CMV药物或者其他治疗方式迫在眉睫。T细胞介导的免疫在抗CMV过程中的作用相当重要，因此通过输入CMV特异性T细胞治疗CMVR应运而生，且已有研究证实该方式具有良好的疗效[25]。
在艾滋病患者合并CMVR的治疗过程中，随着HAART和抗CMV药物的起效，患者的免疫功能将逐渐重建，此时易出现新的免疫恢复性炎症，即免疫恢复性葡萄膜炎（IRV）。IRV是一种非感染性炎症，通常出现在HAART有效的非活动性CMVR患者中，也是导致CMVR患者视力丧失的重要危险因素[26]。IRV临床表现为前葡萄膜炎、玻璃体炎、黄斑囊样水肿、白内障、视网膜前膜形成等。皮质醇激素治疗免疫恢复性葡萄膜炎能有效控制炎症和增进视力，而且很少导致CMVR的复燃。给药途径及剂量则根据眼部炎症轻重程度及位置而定。葡萄膜炎程度较轻且视力尚可患者可随访观察[27]；前葡萄膜炎通常使用局部激素治疗；玻璃体炎症较重或具有典型黄斑水肿患者可采用球周注射激素治疗；IRV极严重者则可采用玻璃体腔内注射激素治疗。
六、结语
CMVR是艾滋病或其他免疫功能障碍患者的机会感染性眼病，诊断主要依靠典型的临床表现及辅以血清学检测和PCR测前房水中CMVDNA等，明确诊断时还需与急性视网膜坏死综合征、进行性外层视网膜坏死、HIV视网膜炎、弓形体性视网膜脉络膜炎等鉴别。目前的抗CMV药物主要有更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦和缬更昔洛韦，在药物治疗过程中需密切白癜风中药药方治白癜风医院哪家比较好
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