以iPSC技术革新心衰治疗,艾尔普要做再

“85后”王嘉显已在职场上“折腾”了好几回，与很多人因目标不明确而“折腾”不同，王嘉显每次选择都是谨慎评估且富有理想的。年，王嘉显迈出职业转型的一大步：医院离职，创办艾尔普再生医学。

南京艾尔普再生医学科技有限公司，是国内首家利用iPSC诱导多能干细胞技术,进行心肌、肝脏、神经等组织器官再生应用的生物科技公司，曾获联想之星投资。依托此核心技术，艾尔普再生医学致力于建设国家级生物样本库与细胞制备中心，引领细胞治疗的前沿方向，促进再生医学的临床转化，解决目前临床无法治疗的退行性及功能损伤性疾病，重塑人体健康。

“创业是一条违背人性的孤独之路，会遇到很多难关，如何克服每一道难关，如何把一个企业做成，得看意愿有多强、信心有多大。我从年选择了iPSC，花了十年走到今天，我相信，这项技术一定能在改变心衰等多种疾病的治疗上做出贡献。”王嘉显说。

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10年前辞掉“铁饭碗”，“赌”iPSC技术

王嘉显年毕业于首都医科大学临床医学专业，职业生涯“第一站”医院心内科。对于年轻医生来说，从工作中获取成就感是一个重要追求，然而遗憾的是，王嘉显接触最多的心衰患者很难让他感受到这一点。因为治疗心衰的绝大部分药物是缓解性的，无法实现根本治愈，因此很多患者会在短期内反复入院，

“当患者变成‘老朋友’，这种滋味很不好受。”王嘉显略带沉重地说。

中国1/8的心衰住院患者会在出院后30天内再次入院，且这些人中大部分（58.9%）是在出院2周内再次入院。什么样的疗法、技术未来能够改变甚至颠覆心衰患者这种治疗现状？王嘉显开始针对这一问题做研究。

最终，经过丰富的调查，他发现了两大潜在方向：一是被称为左心室辅助装置（LVAD）的医疗器械，另一个是彼时刚刚在生物医学界兴起的新技术——诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcell，iPSC）。

由于LVAD只是起“缓解”作用，最终还需要心脏移植，因此，王嘉显选择了iPSC技术“赌一把”，他希望能够利用由iPSC分化而来的心肌细胞替代患者体内因疾病或衰老受损和坏死的心肌细胞，从根源上解决心衰治疗的困境。

年2月，王嘉显辞去了很多人梦寐以求的体制内工作，进入香港大学，攻读再生医学专业。

“两年后，iPSC技术摘得年诺贝尔生理学或医学奖。这对我来说是极大的鼓舞。”王嘉显说。

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为推动iPSC技术走向临床，开启创业之旅

读博期间，在动物身上看到的激动人心的疗效更加坚定了王嘉显研究iPSC疗法的信心。从动物到人体，他开始思考如何迈向下一步。

年2月，拿到博士毕业证书在香港短暂停留两三个月后，王嘉显来到南京，医院心血管内科主任陈明龙教授团队，在做心脏科医生的同时，继续开展利用心肌细胞注射液治疗终末期心衰的研究。

年5月，考虑到将iPSC疗法做成可为患者所用的产品所需的临床研究条件、大规模生产条件、团队条件、资金条件等，王嘉显迈出了他职业转型的一大步：医院离职，创办艾尔普再生医学。

艾尔普是国内首家利用iPSC技术进行心肌、神经、肝脏等组织器官再生应用的生物科技公司，目前主要是将人体血液中的单核细胞重编程为iPSC细胞并进一步分化成心肌细胞。

王嘉显介绍，经过十余年的发展，几乎所有的有核细胞都被证明可被重编程为iPSC细胞，只是针对不同类型细胞的重编程工艺有所不同。而艾尔普之所以选择血液中的单核细胞作为“起始细胞”，主要是希望在细胞制备全程都不引入抗生素和抗真菌药物，从而降低感染风险。

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注重研发，致力于解决心衰难题

目前，艾尔普的研发团队共有30多人，占公司总人数的60%以上。近期，艾尔普与澳门大学陈国凯教授团队合作在CellReport上发表了题为“EndogenousIGFSignalingDirectsHeterogeneousMesodermDifferentiationinHumanEmbryonicStemCells”的新成果[1]。

该研究发现，胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）的内源性瞬时表达有助于中胚层分化中细胞多样性的形成，而抑制IGF通路的小分子LY则能够促进心肌细胞分化，同时抑制胚胎干细胞分化为心外膜细胞和非心脏细胞，且经LY诱导产生的心肌细胞具有典型心肌细胞的表型和功能特征。进一步的研究显示，LY通过抑制酪蛋白激酶2(CK2)通路诱导心肌细胞产生。研究团队认为，这些发现阐明了内源性IGF在中胚层分化中的关键作用，且表明，抑制IGF通路是产生心肌细胞的一种有效途径。

图片来源：CellReport

王嘉显表示，艾尔普开展这项研究一方面是希望能够开发出更加高效、更加符合工业化生产的细胞制备方法，提高心肌细胞的产量和纯度，为后续治疗终末期心衰患者的临床研究以及应用打基础；另一方面是希望在不断优化诱导方案的同时累积自身的技术优势，申请独有的专利，形成不可替代的竞争力。

“目前，将iPSC细胞诱导分化为心肌细胞，需要在不同的时间点用到很多生长因子进行刺激，而我们希望能够找到替代不同环节所用生长因子的小分子，最终完全替代生长因子。对于LY，接下来我们会尝试利用它进行大量分化，如果成功，也有利于降低成本。”他解释道。

为了增强研发实力，艾尔普去年还邀请了两位干细胞治疗心衰领域的顶级科学家——京都大学MotonariUesugi教授以及信州大学YujiShiba教授作为科学顾问。王嘉显称，这两位科学家一直在从事iPSC临床转化相关的研究，他们所开发的技术可大大提高iPSC细胞的分化效率以及存活率。

艾尔普当前进展最快的项目是“用于治疗终末期心衰患者的心肌细胞注射液”。心衰是全球主要的健康负担之一，常见的病征包括呼吸短促、过度疲劳和腿部肿胀等。心肌梗死、高血压、房颤、心脏瓣膜病（一种常见的心脏病）、过量饮酒、感染、心肌病等被认为是引发心衰的常见原因。年发表在CardiacFailureReview分析心衰全球公共卫生负担的分析[2]指出，该疾病影响着全球至少有万人，且发病率正在增加。而不久前，我国科学家发表在EuropeanJournalofHeartFailure上的一项调查显示，约万（1.3%）年龄≥35岁的中国成年人患有心衰[3]。

王嘉显介绍，心衰的治疗取决于疾病的严重程度和病因。对于慢性稳定轻度心衰患者，常用的治疗通常包括生活方式改变（如戒烟）、饮食改变以及药物治疗。但对于终末期心衰患者来说，心脏移植是唯一有希望的治疗选择，然而，多年来，移植供体严重不足的障碍一直未能克服。以中国为例，目前至少有10万例心衰患者急需心脏移植，但每年开展的心脏移植手术仅几百例。

“我们认为基于iPSC技术的细胞疗法是心衰患者的新希望。目前，艾尔普正在积极推进心肌细胞注射液治疗终末期心衰患者的临床研究，希望这类新型疗法能够真正革新心衰治疗。”

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风口将至，未来1-2年或有iPSC疗法上市

谈及iPSC技术目前处于怎样的发展阶段，王嘉显回答：风口前夕。他说，有统计显示，20世纪，一项技术从获得诺奖到真正临床转化，需要30-50年左右，进入21世纪，随着信息沟通全球化，这一时间已缩短至5-10年左右。

目前，日本是推动iPSC技术临床应用最积极的国家，已开展针对多种疾病（如年龄相关性黄斑变性、脊髓损伤、帕金森病、再生障碍性贫血等）的临床试验，治疗心脏病的人体研究也在推进中。美国紧随其后，不久前，NIH刚刚启动了美国首例用患者来源的干细胞疗法取代视网膜中死亡细胞的临床试验。根据I/IIa期临床试验方案，12例晚期geographicatrophy型年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的一只眼睛将接受由iPSC分化而来的视网膜色素上皮细胞（RPE细胞）移植，并进行至少一年的严密监测以确定这种疗法的安全性。

AMD是65岁及以上人群失明的主要原因，Geographicatrophy型AMD目前尚无治疗方法。RPE细胞负责生成光感受器，即视网膜中的感光细胞，在geographicatrophy型AMD中，一旦RPE细胞死亡，光感受器最终也会死亡，从而导致失明。

除了临床试验开展方面，一些制药巨头对iPSC疗法的投资热情也反应了该技术的发展热潮。仅去年第三季度，就有多项巨额交易达成，比如，年7月，名为CenturyTherapeutics的公司获得了来自拜耳、VersantVenture以及FujifilmCellularDynamicsInc.（FCDI）高达2.5亿美元的融资，以启动iPSC同种异体细胞治疗平台；一个月后，拜耳又宣布以数亿美元收购专注于利用专有的iPSC技术平台开发神经病学、心脏病学和免疫学领域工程细胞疗法的生物技术公司BlueRockTherapeutics的剩余股份，该公司总市值已达约10亿美元；同年9月，正在开发由iPSC细胞衍生而来的胰岛作为1型糖尿病的潜在治愈性疗法的公司SemmaTherapeutics被福泰（Vertex）以9.5亿美元收购。

王嘉显表示，任何技术的发展都离不开资本的推动，这些围绕iPSC的交易将大大促进这类技术的临床转化和产品迭代。从目前的进展来看，预计未来1-2年可能会有2-3个衍生自iPSC的疗法获批上市。

再生医学领导者——这是王嘉显对艾尔普未来的期许。他说，创业三年多，尽管推动新技术的临床应用困难重重，但公司的发展基本符合他的预期，每年计划的重要里程碑均能实现。未来3-5年，公司预计会有4-5款产品进入临床试验。

他也强调，目前，iPSC疗法主要是先将患者自身的细胞重编程为iPSC，再将iPSC诱导分化为用于治疗的特定细胞，因此，开发通用iPSC疗法（即利用来自健康捐赠者的细胞作为iPSC的来源，制备现成的目标细胞，供需要时使用）是领域内的公司将来需要共同克服的问题。此外，由于iPSC疗法还无法实现像小分子和抗体药物一样的生产规模，改进大规模生产工艺是另一大挑战。

参考资料：

[1]YangYangetal.EndogenousIGFSignalingDirectsHeterogeneousMesodermDifferentiationinHumanEmbryonicStemCells.CellReport().

[2]GianluigiSavareseetal.GlobalPublicHealthBurdenOfHeartFailure.CardiacFailureReview().

[3]GuangHaoetal.PrevalenceofheartfailureandleftventriculardysfunctioninChina:theChinaHypertensionSurvey,–.EuropeanJournalofHeartFailure().

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