家族性渗出性玻璃体视网膜病变遗传分析
家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familialexudativevitreoretinopathy，FEVR)于年由Criswick等[1]首次提出并命名。本病眼底特征主要表现为周边视网膜无灌注区和新生血管形成,典型的表现为双眼视网膜皱襞（图1）。但其主要见于顺产出生、无吸氧史的足月儿，一般同时侵犯双眼。病变临床分期依据Pendergast在年提出的5期分期。1期：视网膜周边有无血管灌注区，但未见明显的视网膜新生血管；期：视网膜灌注区可见新生血管,且新生血管增殖明显；3期：黄斑未受累及的部分视网膜脱离；4期：黄斑部受累的部分视网膜脱离；5期：视网膜全脱离，开漏斗型或闭漏斗型[]。目前主要依据典型的眼底特征以及眼底荧光血管造影(FFA)检查诊断，但不是必须的，尤其对年龄较小的患者不宜行FFA检查。
双眼视盘边界不清,视网膜皱缩形成一白色条索,自视盘颞侧延至周边部视网膜，颞侧残余部分视网膜脱离
图1
FEVR病是一种具有一定遗传因素的玻璃体视网膜疾病，具有遗传异质性，且遗传模式多样。迄今为止，共有5种致病基因被证实与FEVR发生有关，包括常染色体显性或隐性遗传基因FZD4、LRP5、TSPAN1，X染色体隐性遗传基因NDP，常染色体显性遗传基因ZNF基因。据报道，约50%的FEVR病例由上述基因突变引起。
1.FZD4基因
FZD4的突变与常染色体显性遗传的FEVR有关。文献报道5%-40%的FEVR由FZD4基因突变引起[3]。该基因定位于人类染色体11q14.，含个外显子。目前报告该基因明确致病性变异中包括5个错义变异和4个缺失变异（见表1）以及复杂性基因结构变异。
表1FZD4基因的致病性变异
NM号
核酸改变
氨基酸改变
致病性判定
NM_.3
c._delCTp.LeuSerfs致病性
NM_.3
c._delGTGGATp.Met_Trpdel致病性
NM_.3
c.18_delGACAp.Asp48Serfs致病性
NM_.3
c.GAp.ArgGln致病性
NM_.3
c.AGp.Met34Val致病性
NM_.3
c.GCp.TrpCys致病性
NM_.3
c.AGp.Ile56Val致病性
NM_.3
c.AGp.MetVal致病性
NM_.3
c.88delCp.Phe97Serfs致病性
FZD4基因变异的临床病例（北京中科医学检验所数据）
患者姓名：付某某性别：女年龄：.5岁临床印象：
FZD4的c.dupC（p.Nfs）发生变异，该变异为移码变异，导致蛋白编码提前终止，导致FZD4蛋白的C末端结构域Lys-Thr-X-X-X-Trpmotif和PDZbindingmotif（对下游相互作用蛋白的相互作用至关重要）的缺失，可能影响蛋白功能单倍剂量不足（PS3）；该变异在ExAC普通人数据库东亚人群中的频率0(PM)且目前无文献报道。基于以上证据，我们建议判定该变异为疑似致病变异。
.LRP5基因
LRP5为FEVR的致病基因，且与常染色体显性遗传的FEVR有关。文献报道1%-18%的FEVR由LRP5基因突变引起[3]。LRP5位于人类染色体11q13.4，全长.6kb，含3个外显子和个内含子，编码个氨基酸。目前报告该基因明确致病性变异中包括6个错义变异、8个缺失插入变异、个剪切变异（见表）以及复杂性基因结构变异。
表LRP5基因的致病性变异
NM号
核酸改变
氨基酸改变
致病性判定
NM_00.3c.9GAp.Trp10Ter致病性
NM_00.3
c.CTp.LeuPhe致病性
NM_00.3
c.GCp.TrpSer致病性
NM_00.3
c.GCp.GlyArg致病性
NM_00.3
c.51GTp.GlyVal致病性
NM_00.3
c.GA
p.Ala14Thr致病性
NM_00.3
c.CTp.Ala14Val致病性
NM_00.3
c.CTp.Arg9Trp疑似致病
NM_00.3
c.74GAp.Ala4Thr致病性
NM_00.3
c.CTp.Thr44Met致病性
NM_00.3
c.CTp.Thr53Ile致病性
NM_00.3
c._81delGGGGGAAGAGp.Gly69Argfs致病性
NM_00.3
c.AGp.AspGly疑似致病
NM_00.3
c.1CTp.Pro38Leu致病性
NM_00.3
c.18CTp.Arg48Ter致病性
NM_00.3
c.CTp.ArgCys致病性
NM_00.3
c.3GTp.GluTer致病性
NM_00.3
c.GAp.ArgGln致病/疑似致病
NM_00.3
c.CTp.Thr55Met致病性
NM_00.3
c.CTp.ArgTrp致病性
NM_00.3
c.GAp.ArgGln致病性
NM_00.3
c.GAp.GlyArg)致病性
NM_00.3
c.dupTp.AspTerfs致病性
NM_00.3
c.0GAp.TrpTer致病性
NM_00.3
c.54CGp.Arg75Gly致病性
NM_00.3
c.CGp.TyrTer疑似致病
NM_00.3
c.CTp.GlnTer致病性
NM_00.3
c.dupTp.CysLeufs致病性
NM_00.3
c.GAp.Glu7Lys致病性
NM_00.3
c.dupCp.LysGlnfs致病性
NM_00.3
c.+TG-致病性
NM_00.3
c.-AG-疑似致病
NM_00.3
c.CTp.ArgTer致病性
-7.-KBDEL,EXONS-3-致病性
-1-BPDEL,G-致病性
-1-BPDEL,A-致病性
-1-BPDEL,G-致病性
LRP5基因变异的临床病例[4]：荧光素酶活性实验显示p.RQ会导致荧光素酶活性降低(PS3);SIFT和PolyPhen-软件预测该突变为损害性变异（PP3）；判断为致病性变异。3.NDP基因NDP是FEVR的致病基因，NDP基因突变与X连锁隐性遗传有关。NDP基因定位于人类染色体Xp11.4，基因组全长8kb，含3个外显子，编码含有个氨基酸的Norrin蛋白。NDP基因明确的致病性变异包括7个错义或无义突变以及复杂的基因结构变异(见表3)。
表3NDP基因的致病性变异
NM号
核酸改变
氨基酸改变
致病性判定
NM_.3c.CA
p.Cys18Ter
致病性
NM_.3
c.CT
p.Leu14Phe致病性
NM_.3
c.36GT
p.Arg11Leu
致病性
NM_.3
c.CT
p.Arg11Trp
致病性
NM_.3
c.38TG
p.CysGly
致病性
NM_.3
c.35CT
p.ArgTer
致病性
NM_.3
c.CT
p.AlaVal
疑似致病
NM_.3
c.GA
p.AlaThr
致病性
NM_.3
c.30CT
p.SerPhe
致病性
NM_.3
c.88CG
p.Cys96Trp
致病性
NM_.3
c.87GA
p.Cys96Tyr
致病性
NM_.3
c.69GC
p.Arg90Pro
致病性
NM_.3
c.68CT
p.Arg90Cys
疑似致病
NM_.3
c.67CG
p.Phe89Leu
疑似致病
NM_.3
c.4CG
p.Ser75Cys
致病性
NM_.3
c.0CT
p.Arg74Cys
致病性
NM_.3
c.18CA
p.Ser73Ter
致病性
NM_.3
c.06GC
p.Cys69Ser致病性
NM_.3
c.CT
p.Leu61Phe致病性
NM_.3
c.TA
p.Val60Glu致病性
NM_.3
c.TA
p.Leu5Ter致病性
NM_.3
c.TA
p.Val45Glu致病性
NM_.3
c.AG
p.Tyr44Cys致病性
NM_.3
c.15AG
p.His4Arg致病性
NM_.3
c.CT
p.Arg37Ter致病性
NM_.3
c.38TG
p.Leu13Arg致病性
NM_.3
c.1AG
p.Met1Val致病性
NDP基因变异的临床病例[5]
患者姓名：XXX性别：男临床印象：双眼颞侧周边视网膜存在无血管区，伴视网膜渗出及增殖膜的形成。
c.GA(p.GD)判定为致病性变异。4.TSPAN1基因TSPAN1基因突变与常染色体显性遗传或隐性遗传的FEVR发生有关。TSPAN1基因定位于人类染色体7q31.31，编码由个氨基酸组成的蛋白质。TSPAN1基因明确致病变异包含8个错义或无义突变、3个剪切位点突变、个插入缺失变异以及复杂的基因结构变异（见表4）。
表4TSPAN1基因的致病性变异
NM号
核酸改变
氨基酸改变
致病性判定
NM_08.3
c.TC
p.Leu45Pro
致病性
NM_08.3
c.GC
p.Ala37Pro
致病性
NM_08.3
c.56GC
p.GlyArg
致病性
NM_08.3
c.54GT
p.CysPhe
致病性
NM_08.3
c.TA
p.LeuTer
致病性
NM_08.3
c.AG
p.TyrCys
致病性
NM_08.3
c.-5_-1delACCAG-
致病性
NM_08.3
c.30TA
p.LeuHis
致病性
NM_08.3
c.85+1GA-
致病性
NM_08.3
c.1_18dupGCTGTTTp.Phe73Leufs
致病性
NM_08.3
c.CTp.Thr49Met
致病性
NM_08.3
c.67-1GC-
致病性
NM_08.3
c.67-AG-
疑似致病
5.ZNF基因
ZNF基因是近期发现的与FEVR发病相关的基因，ZNF基因定位于人类染色体11p11.,含5个外显子。与FEVR病相关的明确致病性变异包括个错义突变和1个缺失变异以及复杂的染色体结构变异（见表5）。
表5TSPAN1基因的致病性变异
NM号
核酸改变
氨基酸改变
致病性判定
NM_.
c.3CT
p.HisTyr
致病性
NM_.
c._delTG
p.Ala1Leufs
致病性
NM_.
c.CT
p.ArgCys
致病性
FEVR表型多样且拥有多种致病基因，基因型与临床表型之间是否存在某种联系亦尚未可知。在未来的研究中，定位新的致病基因，深入研究其发生发展的分子生物学和遗传学机制，对该病的认识，实现基因诊断，探索新的治疗途径及预防有重要意义。
参考文献：
[1]CriswickVG,SchepensCL.Familialexudativevitreoretinopathy[J]．AmJOphthalmol，，68(4):-．
[]ScottD.Pendergast,MD,MichaelT.Trese,MD.FamilialExudativeVitreoretinopathyResultsofSurgicalManagement[J].Ophthalmology,,:5-.
[3]YangH，LiS，XiaoX,WangP，GuoX,ZhangQ.IdentificationofFZD4andLRP5mutationsin11of49familieswithfamilialexudativevitreoretinopathy[J]．MolVis，01，18:-．
[4]刘玉庆，朱雄，李姝锦等.家族性渗出性玻璃体视网膜病变患者LRP5基因突变研究[J].遗传Hereditas(Beijing),,39(3):41-49.
[5]贾红燕，杨庆松，王宁利.NDP基因新突变GD导致X连锁隐形遗传家族性渗出性玻璃体视网膜病变[J].眼科，,(60):-39.
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