RevisitingRegenxbio

作者：蹊之报告时间：年6月7日投资类型：较成熟技术平台型公司

核心逻辑和观点：

1.Regenxbio是专门致力于研发以AAV载体为平台的基因治疗公司，对外授权技术超过20个partners，现在及未来能给公司带来稳定丰厚的现金流。其中，诺华的ZOLGENSMA采用公司AAV9载体，已获批，为公司带来了royalty，也证明公司技术的有效性。

2.年-年催化剂较多。公司内部管线丰富，其Leading-pipelineRGX-的指征视网膜病变属于常见病，市场极大。VEGF药物靶点和作用机制已经过上市药物验证，管线早期的临床数据都非常不错，最终成功的可能性很大。

3.基因治疗市场空间非常大。RGNX有工厂和技术平台，授权出去的合作伙伴多达几十个，内部管线对应的空间非常大，在基因治疗领域，RGNX是个值得长期跟踪的公司。

核心问题：

1.核心管线质量如何？

2.核心管线前景如何？

3.公司其他管线有哪些？

4.公司现有收入和账面现金能够维持多久？

5.风险因素

公司介绍：Regenxbio是一家专注于基因治疗领域的公司，致力于视网膜疾病，代谢及神经退行性变疾病的基因治疗。公司有专门研发AAV的NAV技术平台，拥有独家权的有：AAV7、AAV8、AAV9、AAVrh10和超过个其他新型的AAV载体，相应的独家专有的专利有多个（覆盖了NAV平台以及生产和治疗领域）。截止年12月31日，NAV平台技术的已授权给超过20家公司。合作授权的公司包括：Novartis,Novartis/AveXis，Audentes，Ultragenyx，Ultragenyx/BayerAG，Abeona，Rocket，Prevail,Voyager,Voyager/Genzyme,Esteve,Lysogene/Sarepta，Biogen等。指征主要包括四个疾病领域：中枢神经系统、血液病/肝脏、心脏/骨骼肌肉、视网膜疾病。Novartis/AveXis的ZOLGENSMA（指针为spinalmuscularatrophy(SMA)TypeI）已在美国、日本获批。（10K文件）。

01

核心管线质量如何？

公司管线丰富，最为核心的是RGX-管线，治疗湿性年龄相关黄斑变性。1.WetAMD疾病背景、目前治疗手段及RGX-治疗策略年龄相关性黄斑变性（Age-relatedmaculardegenerationAMD)是一种神经退行性病变，随着视网膜色素上皮和光感受器死亡，导致逐渐失明。其中有将近10%-15%的AMD患者会发展成为视网膜下的新生血管增生，导致视网膜周围的渗出增多、漏液增多，加速疾病的进展，这部分病人成为湿性年龄相关性黄斑变性（WetAMD），或者新生血管性AMD（NeovascularAMDNVAMD）。血管上皮生长因子（VascularendothelialgrowthfactorVEGF）在视网膜下新生血管生成中具有重要作用。这些新生的血管会引起视网膜下渗液，导致视网膜下或视网膜内黄斑的积液，从而引起视力下降，最终失明。眼内注射VEGF中和蛋白能减少血管渗出，让积液重吸收，从而提高视敏度。但是，视网膜下注射VEGF是长期的，当注射入内的VEGF中和蛋白浓度下降至治疗剂量以下后，新生血管和渗液又会产生。所以在现实治疗中，按月的高频率眼内注射成为了治疗手段，但这一方法不是很方便，而且需要长期治疗。基因治疗能让黄斑基因持续表达中和血管生成的蛋白，用AAV做为载体，导入长期表达的VEGF中和蛋白。最早有人尝试过使用AAV2病毒载体，由于AAV2本身载体等多方面原因，基因不能长时间的视网膜下细胞表达。AAV8载体在人体血浆中的中和抗体非常的少，而且用其转载的基因表达量是AAV2的10-倍，人体对其他AAV的抗体不能对AAV8产生作用。在临床前试验中，Regenxbio证明了其AAV8为载体的基因药物的有效性。（引文：AAV8-antiVEGFfabOcularGeneTransferforNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration,YuanyuanLiu,SethD.Fortmann等）AAV8-antiVEGFfab(RGX-)的基因结构见下图。这里包括了antiVEGFfab的cDNA，CB7是启动子，轻链和重链之间使用Furiin-F2A链接。（引文：AAV8-antiVEGFfabOcularGeneTransferforNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration,YuanyuanLiu,SethD.Fortmann等）临床前动物试验结果显示，随着剂量的提高，视网膜的血管生成逐渐减少，视网膜的脱离也越来越少。资料来源：公司文件从之前公司发布的临床前试验和后面的临床试验数据来看，这些技术不但可行，而且效果也不错。下面可以看到公司的这个管线药物RGX-的简介和数据。2.RGX-管线药物简介RGX-是基因技术的管线药物，采用NAV的AAV8载体，内部含有单克隆基因片段，表达的蛋白用来中和VEGF，用来治疗湿性AMD的视网膜血管渗出及积液（这也是导致湿性AMD最终失明的主要原因）。目前对湿性AMD的治疗是，反复多次眼睛内注射VEGF抗体，这种治疗方式非常的不方便和痛苦，不少病人不愿意去接受这种治疗，导致用药频率减低，最终失明。RGX-给患者带来的则是一次性注射，解决这个问题，这是非常有意义的。3.临床试验结果及管线进展这一临床试验开始于年5月，I/IIa期临床试验计划招募患者42例，共分为5个不同剂量，是多中心开放标签的美国国内临床试验。该临床试验设计评估5组不同剂量（3x10^9GC/eye,1x10^10GC/eye,6x10^10GC/eye,and1.6x10^11GC/eye，2.5x10^11GC/eye），用药途径为视网膜下注射。入组患者为不管之前有无AAV的中和抗体的患者，在使用基因治疗前，也不使用预防性免疫抑制剂，如口服皮质醇激素。患者入组用药后，需要做每月评估，连续评估24个月，之后再随访评估其药物的安全性5年。有效性评估指标为：（1）anti-VEGF的注射次数减少情况，（2）通过BCVA（BestCorrectedVisualAcuity）评估的视力情况，（3）中央视网膜厚度（centralretinalthickness（CRT）asmeasuredbyspectraldomainopticalcoherencetomography（SD-OCT）），（4）抗体表达量。主要临床试验终点为观察安全性和耐受性，次要终点包括眼底检查，视力敏度检查（VisualAcuity），影像学检查（SD-OCT），是否需要VEGF抗体的继续使用。截至年4月6日，没有患者出现药物相关的严重不良反应（SAEs）Cohort3:共6名患者，其中3名患者在一次治疗后，不使用anti-VEGF已超过2年，还有1名患者，在治疗后使用anti-VEGF4次，在治疗后9个月起到现在2年时间里，未使用anti-VEGF。这4名患者的BCVA提高了+14letters（range+6～+25），视网膜平均厚度变化为+9μm。Cohort5的患者中73%（8/11）的患者在9个月保持了anti-VEGFinjection-free，年化anti-VEGF注射少了80%，而且视力也有所提高（visionof+3ETDRSletters），视网膜的厚度下降83微米，这8个anti-VEGFinjection-free的患者中，视力提高+5ETDRSletters，视网膜平均厚度下降83微米。从以上数据的安全性和有效性来看，结果是值得肯定的。资料来源：公司文件基因治疗后，晶状体内抗体表达量资料来源：个人整理在Cohort5的患者有12个月的随访数据后，将开展pivotalclinicalprogram。年中将提交3期临床试验设计方案，年下半年开始给药。回答本段开头的问题，我们认为可以从三个点来评估RGX-管线质量。首先我们可以看到，RGX-管线在Proof-of-Concept临床试验阶段的安全性和有效性数据在较长的时间里得到了验证。（对于RGX-与AVDM公司同一管线的比较，我在下文竞争这上面会较详细分析两者的差别，RGNX的RGX-优势还是很明显的。）其次，值得注意的是，使用了一次注射的基因治疗，相对于之前的抗体治疗，患者的视力有所提高，这是很不容易的，说明了基因治疗的治疗效果有可能超过目前的抗体治疗。另外公司引进了另外一种给药方式，SCSMicroinjector注射方式给药，这种给药方式是使用特殊装置，使药物注射到脉络膜，这是种非外科手术的方法，比视网膜下给药方式的操作药方便很多，这个技术是从ClearsideBiomedical引进的。这种给药方式的临床试验已经开展，Corhort1的Interim数据将在年底公布。这个方法能降低外科手术操作带来的相应的并发症，是个不错的给药手段。

我们认为Regenxbio这条管线从既有的Proof-of-Concept数据来看，前期的机制得到了验证，同时部分数据显示其有效性相较于对照的抗体药物，能提高更好的视力。而且公司在这一数据上观察的时间也足够的长，部分数据已超过2年，安全性和有效性也得到了较好的验证，后面公司基本会每季度公布随访的数据结果。在年下半年，公司会开展3期临床试验的入组，很值得期待。

02

核心管线前景如何？

评估管线前景，我们需要考虑市场容量和现有竞争者。1.市场空间有多大？根据Globaldata上的数据，AMD的市场在年为$4.9Bn，在年，这一数据将达到$11.5B，年复合增长率（CAGR）在8.9%。在美国有近,名wetAMD患者，在美国、欧洲、日本有近2,,名。DR为糖尿病眼病，是糖尿病患者的视网膜并发症。在美国的人数就达万。考虑到RGX-为单次治疗，定价会和这类药物有所不同。所以，核心管线对应的市场容量是非常大的。资料：GlobalData2.Wet-AMD药物的市场竞争者有哪些？（1）ADVM，这家公司也为wetAMD的基因治疗公司，管线进展目前还可以，由于这两家公司的这个管线为同一指征，因此我在这儿展开来讲。ADVM的载体用的是aav7m8，其实是突变的AAV2，AAV2的抗体在人群中比较常见（约50%以上），而且需要做前期的筛查。RGX-的不需要担心体内本身的抗体问题，因为他们的AAV8对于体内本来是否有这个抗体，都可以使用AAV8抗体，这个优势无论在技术上和今后的市场占领上都会非常具有优势。在提高视力的角度来看（用BCVA指标来衡量），BCVA在RGNX中升的更高，ADVM的药物在cohort1-2组中，BCVA反而是下降的，这会多少让人担心，用药后抗体补救治疗的标准也不同，RGNX的为下降5letters就补救，而ADVM的下降10letters才会进行补救治疗，这也是导致ADVM的injectfree看起来会更漂亮的原因。ADVM的药物经过晶状体内注射，容易导致验证的发生，因此，他们在用药时后来采用了滴注激素来降低这一反应，RGNX的用药过程没有使用激素类药物。从临床试验进展来看，RGNX临床试验进展也快大概1年左右，如果2者都有效，那么RGNX上市时间也会更早。截止年6月7日，从市值上来看ADVM18.2亿美元，RGNX13.91亿美元，RGNX为平台型公司，已有稳定的技术授权费用，公司正在建立自己的AAV生产工厂，管线也更丰富，ADVM管线药物单一很多，而且没有明确的技术平台，市值比RGNX更高，RGNX的价值相对于市值已有明确且较大的安全边际。（2）RegeneronPharmaceuticals(REGN)的Eylea，此药为REGN贡献了大部分的收入，REGN有美国国内的销售权，除美国的全球销售权在Bayer手里。（3）罗氏的Avastin（单抗）占据了Wet-AMD60%左右的市场；还有罗氏的ranibizumab，商品名：Lucentis，VEGF单抗，由罗氏旗下Genentech研发。自年获得FDA批准上市以来，已有5个适应症获得FDA批准，分别是湿性年龄相关黄斑变性（wetAMD）、视网膜静脉阻塞性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性黄斑水肿患者的视网膜病变、近视性脉络膜新生血管（mCNV）。年获得CFDA批准进入中国市场。这些指征也是RGX-今后的研发管线指征。（4）Novartis也有间隔12周使用的RTH(brolucizumab)；（5）Allergan的abicipar这药也是12周使用一次。abicipar是一种基于DARPin的抗血管生成药物，DARPin是一类衍生自天然锚蛋白重复序列（ANK）的新型结合蛋白，具有分子量小、高效力、高稳定性、高亲和力和具备柔性结构诸多优点。该药是血管内皮生长因子A（VEGF-A）的拮抗剂，可高效抑制VEGF-A所有相关亚型。3.用“管线5P估值法”看空间就小型生物科技公司而言，5P法是比较简单且实用的去评估公司管线的手段。在管线的价值得到确认后，公司的价值便浮现而出。管线的5P分析法包括以下5个元素：Patients；Price；PenetrationofMarket；ProbabilityofSuccess；PatentExclusivity。详情可参考“美股生命科学组”的介绍Regenxbio的Wet-AMD药物如果进展顺利，无论对RegeneronPharmaceuticals重磅药物Eylea，还是罗氏的Avastin都可以去占领一定的市场。用5P估值法考量，Wet-AMD的市场在年将达到$11.5B，对于一家市值十几亿美金的公司而言，如果实现数据喜人，公司价值变化将是非常巨大的。核心Wet-AMD药物成功与否，很大程度上决定了Regenxbio的投资价值。需要申明的是生命科学公司的风险往往是无法预料的，巨大空间对应了巨大风险。

03

公司其他管线有哪些？

1.RGX-治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HomozygousFamilialHypercholesterolemiaHoFH）采用AAV8把人类低密度脂蛋白受体low-densitylipoproteinreceptor(LDLR)递送到肝脏；HoFH是单基因病，全球发病比例为1/,。由于肝脏不能正常的表达LDLR基因引起的，HoFH病人的LDLR往往表达的非常低，甚至完全不表达，导致血中非常高的胆固醇水平，这会导致血管中斑块聚集，产生危及生命的心脑血管疾病，如冠状动脉疾病或者大瓣膜疾病。在肝脏中LDLRs能分解90%以上的低密度脂蛋白（LDL），肝脏是最重要的LDLR产生器官，是个治疗此病靶器官。RGX-获得了FDA孤儿药申请。年从Renexbio从UniversityofPennsylvania(Penn)手中，授权入此管线，成为临床试验的发起者，同时提交I/II期临床试验补充材料。Cohort1中，在用药后12周后，LDL-C的浓度与基线相比，没有统计学意义。Cohort2之前的6名患者在用药后出现无症状转氨酶升高，最高可超过0，处理后好转。后续的临床试验采取类固醇药物预防性处理，3名Cohort2扩展招募的患者，在用药后平均17周内，未发现药物相关的严重转氨酶升高不良反应，在上次出现转氨酶升高是在用药后3-6周的时间。在完成所有扩展招募的患者后，将在年下半年公布interim数据。2.RGX-治疗粘多糖病2型(MucopolysaccharidosisTypeII)RGX-PhaseI/IItrialforMPSII的部分数据更新将在年发布。3.RGX-治疗粘多糖病1型RGX-治疗粘多糖病1型(MucopolysaccharidosisTypeI)，RGX-治疗Late-infantileNeuronalCeroidLipofuscinosisType2(CLN2)，均为较早期管线，年均有数据更新。

管线总结：

公司In-House管线主要分布在视网膜疾病，代谢及神经退行性变疾病的基因治疗。内部主要产品分为两块，一个是AAV介导的抗体递送（目前主要为视网膜疾病，还有后面的HAE指征），第二个是单基因突变疾病的蛋白替代。

Regenxbio的内部管线比较丰富，除了核心外的其他管线也有不错前景。即便不考虑其他管线，Wet-AMD药物如进展顺利，Regenxbio的公司价值将会发生巨大变化。

公司管线进展资料来源：公司文件临床试验安排的催化剂时间：资料来源：个人整理

04

现有收入和账面现金怎样？

和一些无收入的创新药公司不同，Regenxbio的技术授权部分的为其贡献着现金流，比如在年2季度上市的Zolgensma，3季度、4季度和年1季度的royalty收入分别为$10.7M、$10.1M和$10.1M。年1季度诺华的Zolgensma?总销售额为$million，自从年5月上市后，Zolgensma?的总销售额为$million。在总销售达到$1B时，公司将有$80M的milestone收入。在年5月27日，诺华宣布欧洲的CHMP（CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse）给予此药有条件批准的建议。年3月，日本批准此药。AstellasPharma（NASDAQ：ALPMY）以30亿美元收购基因治疗公司AudentesTherapeutics（BOLD），而BOLD采用的AAV技术授权就是来自于RGNX，BOLD管线进展都不错，后面带来的授权费用也是可期的。这样看来，Regenxbio并不是一家完全依赖烧钱的公司。从公司账面现金来看，截止年3月31日有现金$M，根据目前的公司运营计划及收入，一季度RD：$37.0M，GA：$14.8M，总Operatingexpenses：$55M，公司认为，目前的现金能用到年。两年时间并不算长，因此不排除近期有二级市场再融资可能。

05

风险有哪些？

在前文我们阐述了公司核心管线的良好前景，但风险从来是生命科学领域投资的一定不可忽视的。这些风险主要还是临床试验管线进展中公布的数据是否复合预期，基因药物的安全性问题，竞争对手公布的数据是否足够优秀，公司的财务是否稳定，有足够的钱来推进临床试验和维持公司运行。（全文完）作者免责说明：本报告的信息来源于已公开的资料，本人对该等信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本人于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌。过往表现不应作为日后的表现依据。在不同时期，本人可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本人不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，本人对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行

转载请注明：http://www.lojkk.com/wadzz/11234.html