眼科用药的药代动力学和生物分析

眼睛是人类最敏感的器官，一般通过其精密的功能结构避免外来异物侵扰或清除外来异物。眼睛的重要性不言而喻，但眼部疾病也不胜枚举。目前已知的眼部疾病高达余种，常见的如屈光不正（近视、远视、散光）、干眼症、白内障、青光眼（原发性、继发性、先天性）、黄斑变性等，后三种被世界卫生组织（WHO）认定为三大致盲性眼病。

眼部疾病覆盖的人群较为广泛：从易患干眼症、屈光不正的青年人，到易患青光眼及白内障的老年人，且随着人类用眼方式的改变，以及老龄化的进一步加剧，中老年人眼科疾病的发病率呈持续增高趋势。眼部疾病不仅严重扰乱着人们的生活，还极其影响着人们的健康，在诸多的眼科疾病的治疗方法中，药物治疗无疑发挥着举足轻重的作用。

众所周知，研究药物与机体的相互作用主要有两个层面，一方面是研究药物对机体有益/有害的效应，即药效学（PD）/毒理学（Tox）；另一方面是研究机体对药物的处置和作用，即药代动力学。这两者构成了药理学研究或新药药理学评价的两个主要方面。其中，药代动力学是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药、局部给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的“量时”变化的动态规律。药代动力学在新药研发和评价中起着重要的桥梁作用，如：筛选代谢性质佳的候选物；为药效和毒性研究提供物质基础；为药物制剂学研究提供优化方案；为临床试验设计提供依据，确定临床用药方案、预测药物的疗效和毒性以及指导临床合理用药。

由于眼睛具有精密的结构，受到解剖、生理的屏障作用以及体循环的保护作用，使得眼科用药表现出独特的药代动力学特点。因此，有必要了解眼科用药的药物代谢动力学特点。

本文将从眼主要解剖结构及基本特性、眼部疾病治疗药物、眼部主要结构与药物的相互作用特点、眼屏障对药物的作用、药物的眼内过程、动力学模型以及生物分析实例等几个方面进行简述，以期阐明眼科用药的药代动力学特点。

眼解剖结构及基本特性

了解眼科药物药代动力学特点的前提要清楚眼部的基本解剖结构。如图1所示，眼球壁分三层，外层是纤维膜；中膜为色素膜、血管膜或葡萄膜；内膜为视网膜。眼球以晶状体后面为界，分为眼前区和眼后区两个部分。

图1眼的主要结构及其屏障作用[1-2,6]。I角膜是药物转运至眼前区的重要途径；II视网膜色素上皮细胞和视网膜毛细血管内皮细胞是全身给药的屏障；III玻璃体给药方式。药物通过静脉血进入眼前区然后扩散至虹膜表面（2）或者进入房水循环。（3）药物可从玻璃体被清除进入前房（4）或者进入血-视网膜屏障。

1.眼前区

眼前区由角膜、结膜、虹膜、睫状体、晶状体组成，其中充满房水。眼前区常见病变有白内障、青光眼、葡萄膜炎。

眼球壁外层的前1/6透明区为角膜，后5/6不透明区为巩膜，两者移行处为角巩膜缘。角膜略呈椭圆形，角膜无血管，表面为泪膜。角膜由上皮层、前弹力膜、基质层和内皮层组成。上皮层为疏水性；前弹力膜为非细胞性的胶样薄膜（10微米）；基质层为亲水性；内皮层为连接疏松的单层细胞，具疏水性。泪膜由可减少蒸发的油脂表膜、含有酶和杀菌物质的中间水液层以及含有多种蛋白、可以提供润滑和保护角膜作用的黏液层组成。泪液的排泄途径为经泪点到泪小管到泪囊后，通过鼻泪管到达下鼻道。

结膜属于眼附属器，为薄且透明的粘膜组织。由结膜形成的囊状间隙为结膜囊。穹窿部结膜有副泪腺。结膜组织学上可分为上皮层和固有层，固有层中富有淋巴细胞。结膜中还富含小血管。

虹膜为褐色圆盘形膜状组织，虹膜由前向后分为五层：与角膜内皮细胞相延续的为内皮细胞层；由成纤维细胞和黑色素细胞构成前界膜，无血管；基质层是由疏松结缔组织构成，有血管、神经、色素细胞及瞳孔括约肌组成；色素上皮层含黑色素；内界膜与睫状体、视网膜的内界膜相延续。

睫状体是连接虹膜和脉络膜的中间部分，前端与虹膜根部附着，后端与脉络膜相接。睫状体上皮细胞间紧密连接的这种结构是血-房水屏障的重要组成部分。

晶状体为富有弹性、透明的双凸结构，位于虹膜后面和玻璃体前，由晶状体悬韧带将其与睫状体相连，维持晶状体的位置。晶状体会随着年龄的增长变大变厚，弹性下降。

角膜后面与虹膜、晶状体前面之间的空间称为前房。虹膜后面、睫状体前端、晶状体悬韧带和晶状体侧面的环行间隙称为后房。前房角位于角膜、巩膜、虹膜根部的间隙，是房水循环中重要结构之一。前后房中充满房水，房水为无色透明液体，由睫状体中的非色素睫状上皮细胞产生。循环途径为：睫状上皮细胞产生后进入后房，通过瞳孔进入前房、小梁网，进入施莱姆（Schlemm’s）管后到达集液管，最后通过房水静脉到达睫状前静脉。房水与血浆最大的不同是，房水中蛋白水平低，抗坏血酸盐浓度高。

2.眼后区

眼后区占眼部的2/3，包括玻璃体膜，以及所有在它后面的结构，包括：巩膜、脉络膜、视网膜、玻璃体、视神经，玻璃体腔中充满了玻璃体液。眼后区常见病变有老年性黄斑变性、视网膜色素变性、糖尿病性视网膜病变以及青光眼引起的视神经病变等。涉及视力损伤和不可逆性的失明等疾病皆为眼后区相关疾病。炎症和纤维化等症状也与眼后区功能失调和眼组织损伤有关。

巩膜由致密的胶原纤维和弹力纤维构成，质地坚韧，不透明，乳白色。由巩膜上层、巩膜实质层和巩膜棕黑板组成。巩膜上层含有较多小血管。实质层由胶原纤维束、纤维细胞及基质组成。巩膜棕黑板是巩膜的最内层，也是脉络膜上腔的外侧壁，此层由较多的色素细胞及含有色素的巨噬细胞的微细胶原纤维束组成。由于眼压作用，通过巩膜的液体有典型的持续外流的性质。

玻璃体为无色透明的胶体，玻璃体没有血管和神经，且不能再生，营养来自脉络膜和房水。

脉络膜由视网膜前端的锯齿缘开始，直到视神经周围，含有丰富的血管，为视网膜供应营养和氧气。

视网膜为一透明薄膜，紧贴在脉络膜内面。主要由视网膜色素上皮细胞、视细胞、双极细胞、节细胞、水平细胞、无长突细胞、网间细胞和Muller细胞等组成。视网膜中央动脉供应视网膜内五层及视盘表面神经纤维的营养。视网膜是人体内代谢最为活跃的组织。

眼科疾病治疗药物

美国是全球最大的眼科药物市场，欧洲紧随其后，其次是亚太地区，发展中国家眼科药物市场潜力很大。与此同时，眼科药物产品也逐渐呈现出了细分化和多样化的特点。眼科用药市场细分领域可分为，眼用抗感染、眼用皮质类固醇、眼用抗病毒、抗青光眼、抗过敏、眼用麻药、润滑剂、诊断剂、白内障、眼部抗新生血管等。十多年前，眼后区相关疾病的治疗仅仅依赖于传统的治疗手段如玻璃体切割术、激光和光动力疗法。随着抗VEGF药物治疗的出现，为治疗新生血管性眼病开辟了新的方向。FDA批准的用于眼科疾病治疗的且尚在临床应用的药物如表1所示。除此之外大部分的视网膜病变无药可治，尤其缺少与神经元和神经胶质退化相关的药物。

表1FDA批准的眼科疾病治疗药物（年至今）

眼科药物的剂型和给药途径

传统眼科制剂的剂型有水溶液、悬浮液、眼膏，在泪液冲洗、瞬目、鼻泪管的引流而被快速清除，药物在眼部的吸收受限，生物利用度较低；缓释给药系统以及软接触镜等新型药物递送系统，提高了舒适性、降低了刺激性，并且可减少全身吸收带来的不良反应，为眼科疾病的治疗带来了应用方便、疗效持续、不良反应少等优势，因而得到了较为广泛的应用。

眼科用药给药途径包括全身给药方式和局部给药。

1.全身给药

治疗眼病可采用的全身给药方式，即通过口服、肌肉注射和静脉注射，使眼组织达到有效的药物浓度。但是多数药物能够到达眼内的浓度极其有限。最常用的有口服和静脉注射碳酸酐酶抑制剂，还有某些抗生素（如ciprofioxacin）和类固醇也可以通过口服进入眼内。全身给药方式由于血-眼屏障作用使得药物难以在眼组织蓄积足够的起效浓度，且易发生毒副作用，所以大部分眼科用药以局部给药方式为主。

2.局部给药

眼局部给药可以避免肝脏首过效应，药物可在局部发挥作用而达到治疗目的。但局部给药因多种生理机制或者化学屏障的作用也表现出较低的生物利用度（＜5%），如角膜前的泪膜屏障、角膜、结膜囊有限的容量、泪液排泄、泪反射、血-眼屏障作用等均会增加药物的清除。眼局部给药包括：局部滴眼用药（滴眼液、眼膏、眼用凝胶）、眼周注射、眼球内注射。

局部滴眼：因作用更加直接，无创、副作用小，局部滴眼给药是治疗眼前区病变的首选途径。

眼周注射：眼周注射给药方式包括球结膜下、球周、球后给药。球结膜下注射适用于眼前段病变；球周注射适用于虹膜睫状体部位的病变；球后注射适用于眼后段以及视神经疾病。眼周给药方式可通过跨巩膜途径、体循环途径、脉络膜血管循环将药物直接送到眼后区，达到相应疾病治疗的目的。眼周注射给药方式的优点是可绕开结膜和角膜上皮对药物吸收的屏障作用，使药物在短时间内在虹膜、前房和晶状体后达到有效的治疗浓度水平，并且作用持久。但缺点也显而易见，结膜下注射会引起疼痛、瘢痕的形成，球周注射可能带来药物沉积的问题，球后注射可能引起出血或者眼球及视神经损伤等，患者依从性差。

眼球内注射：眼球内注射包括通过前房、玻璃体注射给药，主要适用于眼内炎症、感染、视网膜黄斑疾病等治疗。眼球内注射给药方式无血-眼屏障的影响，作用直接，药物可直接到达病变部位发挥作用，所需药物剂量低、疗效好；但易发生眼内感染、渗出、凝血、视网膜脱离、晶状体损伤、药物毒性等。玻璃体注射给药目前是大分子药物临床应用的主要给药方式。

眼科药物药代动力学

1.眼部各主要结构的药物代谢特点

药代动力学主要研究机体对药物的作用，由于眼的构造不同于其它器官，我们以眼部结构对药物的处置特点这个角度作为切入点，下文将首先从泪液、角膜、结膜、前房、玻璃体、巩膜和眼后其它区域与药物相互作用的特点进行介绍，进而了解药物在眼部的命运。

泪膜

泪膜在角膜的表面，滴眼给药的药物进入眼内首先要通过泪膜，并且会通过多种机制清除，最常见的是药物通过眨眼外流，以及通过鼻泪管途径排除。正常泪膜中泪液的体积为7~10μL。一滴滴眼液的体积一般为40~70μL，如果不眨眼并且缓慢滴入，最多可以容纳体积达30μL。所以，滴入结膜的大部分药物有80%-90%从鼻泪管排出，只有不到5%的药物能到达眼内。研究表明，通常药物在兔子角膜表现出更好的吸收特性。主要原因有：不同种属的眨眼速度和泪液更新速率具有一定差异，从而会影响药物在眼表的动力学。人和兔相比，由于人的眨眼（~vs4~5次/h）和泪液更新速率（每分钟16%vs7%）比兔子快，并且人对刺激物会表现出更强的反应，会加速药物的稀释和清除。另外，兔子的角膜的表面区域比人的大，并且角膜比人的角膜薄，相比人，药物更容易透过兔子的角膜上皮细胞。

影响鼻泪管排泄的因素有：（1）灌注体积：体积越大，排泄速率越快；（2）粘度：药物粘度大会增加在结膜囊的停留时间；（3）pH：泪液的生理pH是7.2-7.5，酸性或者碱性药物减少吸收增加排泄，眼科制剂一般需要与泪液等渗，一般pH范围是7.0-7.7；此外，药物及其制剂的性质（pKa、分子量、防腐剂等）也会影响药物排泄；泪液成分的改变会导致泪膜不稳定，缩短药物在结膜囊驻留时间。

角膜

疏水性的角膜上皮层和内皮层只允许脂溶性药物通过，这极大地限制了泪液中药物向前房的渗透，为水溶性药物进入眼内的主要屏障。药物通过角膜上皮细胞包括两个途径：脂溶性药物的细胞间途径或者水溶性药物的细胞旁路途径。而离子化的水溶性药物比脂溶性药物更容易穿过亲水性的基质层。理论上，水溶性和脂溶性药物通过角膜都会受到限制，但是实际上，基底层所发挥的作用较小。

结膜

结膜上皮较角膜具有更高的可渗透性,同时其表面积为角膜的数倍（17倍），即使是亲水性药物和大分子药物同样可较好地渗透通过结膜。目前,通过球结膜的给药方式正在得到更多的

转载请注明：http://www.lojkk.com/wadzz/9654.html