以极后区综合征为首发症状的视神经脊髓炎谱
极后区综合征是指无法用其他原因解释的难治性呃逆或恶心和呕吐。极后区又称最后区，位于第四脑室两侧、闩的上方，是呕吐相关的化学感受器激发区。该部位血脑屏障通透性较强，所以才能敏感地感受血中的化学物质变化，而此区的星形胶质细胞富含水通道蛋白4（AQP4）抗原，因此容易成为AQP4抗体损伤的部位。以极后区综合征为首发症状的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）合并原发性干燥综合征（PSS）罕见报道，现将我院诊治的1例报道如下。
临床资料患者女性，39岁，因上腹部不适、恶心呕吐、乏力20余d以“电解质紊乱”于年2月24日入住我院内分泌科，在此住院之前因顽固性呕医院、医院，曾查过血钾，结果偏低，因此予以止吐、补液、补充电解质等对症治疗，均无效。入院体检：意识清楚，精神差，体检欠合作。皮肤黏膜无黄染及出血点，浅表淋巴结无肿大。眼睑无浮肿。颈软。心肺未闻及异常。腹部平软，无压痛，肝脾未触及。双下肢无水肿。入院诊断：电解质代谢紊乱，经补液、抑酸等治疗无明显好转。入院后第4天出现构音不清、吞咽困难，乏力明显。于年3月2日转入我院神经内科进一步治疗。转入体检：意识尚清，精神较差，消瘦，言语不清，双眼视力粗测基本正常，双侧眼球垂直性眼震，咽反射减退，双肺呼吸音粗，无干湿啰音。心律规整，无杂音。右侧肢体肌力减退（IV级），右侧偏身浅感觉减退。病理征未引出，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血常规：白细胞6.93×10^9/L（正常值3.5-9.5×10^9/L），血红蛋白g/L（正常值-g/L），血小板×10^9/L（正常值-×10^9/L）；红细胞沉降率37mm/h（正常值0-20mm/h）；尿常规：外观淡黄色，尿胆原（+），尿酮体（+++），隐血（-），尿蛋白（-），尿糖（+++），尿白细胞（-），尿pH＝7.0（正常值4.6-8.0），尿比重1.（正常值1.-1.），病理管型0.3个/μl（正常值0-2个/μl）。碳13呼吸试验示幽门螺杆菌阳性（正常阴性）。血生化：钾2.90mmol/L（正常值3.5-5.3mmol/L），钠.5mmol/L（正常值-mmol/L），氯.7mmol/L（正常值99-mmol/L），钙2.40mmol/L（正常值2.03-2.54mmol/L），磷1.57mmol/L（正常值0.9-1.34mmol/L），阴离子间隙20.09mmol/L（正常值8-16mmol/L），CO.2mmol/L（正常值22-29mmol/L），血尿素氮5.82mmol/L（正常值2.9-8.2mmol/L），肌酐48.6μmol/L（正常值53-97μmol/L），尿酸.7μmol/L（正常值-μmol/L），血糖5.74mmol/L（正常值3.9-6.1mmol/L），天门氨酸氨基转移酶15.1U/L（正常值15-40U/L），丙氨酸氨基转移酶24.9U/L（正常值9-50U/L），乳酸脱氢酶.0U/L（正常值-U/L），肌酸激酶12.1U/L（正常值38.0-.0U/L）；补体C31.11g/L（正常值0.9-1.8g/L），补体C40.27g/L（正常值0.10-0.40g/L）。血免疫球蛋白IgA1.90g/L（正常值0.7-4.0g/L），IgM1.14g/L（正常值0.4-2.3g/L），IgG17.70g/L（正常值7-16g/L）。血促肾上腺皮质激素11.0pg/ml（正常值0-46pg/ml）。抗心磷脂抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组氨酰tRNA抗体、抗DNA拓扑异构酶抗体、抗PM-Scl抗体、抗M2抗体、抗着丝点抗体、抗核小体抗体均（-），抗干燥综合征（SS）-A抗体（+），抗SS-B抗体（-），抗增殖细胞核抗原（-），抗smith抗体（-），抗RO-52抗体阳性，抗组蛋白抗体（-），抗胞质型、核周型抗中性粒细胞胞质抗体均（-），抗核抗体1∶（+），抗dsDNA抗体（-）；感染六项筛查均（-）；TB-IgG（-）；自身免疫性周围神经病系列抗体（-），自身免疫性脑炎系列抗体（-），血AQP4抗体（+）（间接免疫荧光法）。甲状腺功能正常。血肿瘤标志物检测正常。腰椎穿刺压力mmH2O（1mmH2O=0.kPa），外观清晰无色，白细胞数2×10^6/L，脑脊液糖3.62mmol/L，氯化物.4mmol/L，蛋白0.g/L，脑脊液IgG0.g/L，细胞学示淋巴细胞反应，未查见隐球菌及抗酸杆菌。追问病史有口干半年余，请风湿免疫科会诊，行唇腺活体组织检查为淋巴细胞浸润。肝胆胰脾、子宫附件、泌尿系统超声未见异常，心电图正常，双肺CT平扫：右肺上叶尖后段支气管扩张并感染，双肺下叶感染性病变。腹部平卧位片未见梗阻或穿孔。颈椎MRI示颈髓内未见明显异常信号；脑MRI示延髓区背侧见片状长T1长T2信号，边界欠清，T2FLAIR及DWI像呈高信号（图1）。脑MRA示右侧椎动脉短细并止于小脑后下动脉，未见明显异常。
转入后予大剂量丙种球蛋白冲击治疗5d，中等剂量的甲泼尼龙（mg/d）治疗，恶心、呕吐症状稍有好转，于年3月17日医院诊治，医院诊断为PSS、NMOSD，给予甲泼尼龙、环磷酰胺等治疗后明显好转，出院后一直口服小剂量甲泼尼龙、环磷酰胺维持，吞咽、言语等好转，生活自理，行走自如，1年后来我院复诊时病情持续稳定，复查全脊髓MRI并强化未见异常信号，复查SSA抗体、抗RO-52抗体、抗核抗体仍阳性。
讨论年发布的NMOSD诊断标准里面将极后区综合征列入NMOSD的6大核心症状之一，该诊断标准最主要的特点是，当血清AQP4抗体阳性的时候，只要有一项临床核心症状，且排除其他疾病，就可以诊断为NMOSD。另外，来自梅奥诊所神经科的一项研究表明，当极后区的病变合并难治性恶心、呕吐（极后区综合征）时，则极后区综合征对AQP4抗体阳性的NMOSD的诊断高度特异。本例与此相符，以极后区综合征为首发的NMOSD临床并不少见，但合并PSS者罕见有报道。
当颅脑MRI出现孤立性脑干病变时，需要鉴别的诊断包括NMOSD、PSS、系统性红斑狼疮（SLE）、肿瘤、结节病、Behcet病等，PSS等结缔组织病可合并NMOSD。本例患者前后2次（相隔1年）查SSA抗体、抗RO-52抗体、ANA抗体均阳性，既往有口干症状半年余，唇腺病理活体组织检查为淋巴细胞浸润，符合年制定的干燥综合征国际诊断标准，诊断为PSS无疑。另外，目前NMOSD与PSS、SLE等自身免疫性疾病是并存还是后者的并发症，尚存在争论，但多数认为神经系统症状、体征源于伴发的NMOSD，并非由于SLE或PSS的并发症如血管炎所致。临床上部分PSS确实存在中枢神经系统血管炎，这类患者可以诊断为PSS，但是部分PSS患者脑、脊髓MRI特征不符合血管炎性病变而类似脱髓鞘、肿瘤样病变，且用激素治疗效果佳，这正支持NMOSD、PSS并存的观点。本例各项检查等可以排除血管炎，通过本例的发病及诊疗过程分析，支持PSS与NMOSD并存。推测NMOSD、PSS可能存在相似的免疫介导的致病路径或未尚发现的自身免疫性抗体，发病机制有待进一步深入研究。
对合并PSS的NMOSD患者有学者主张应用环磷酰胺治疗，本例患者应用大剂量免疫球蛋白、激素等效果一般，而合并用环磷酰胺后有明显效果，且小剂量激素、环磷酰胺口服维持1年无复发，说明仅仅靠免疫球蛋白和激素难以控制病情。这是否与合并PSS有关或是极后区综合征的临床特点，需进一步研究。这是否可以说明小剂量激素、环磷酰胺维持能有效地抑制伴有PSS的NMOSD活动，也需要更多的病例观察。据有关报道推荐应用新型的免疫抑制剂利多昔单抗，本例需进一步随访观察，必要时加用利多昔单抗。
本例首发症状为顽固性恶心、呕吐，医院大内科，呕吐曾长达近1个月，并发了严重的电解质紊乱、肾小管性酸中毒，处于衰竭状态，出现神经系统损害症状时才转入神经内科，方得以确诊。提示我们要加强对极后区综合征的认识，加强对合并干燥综合征的NMOSD的全面认识，减少漏诊、误诊及提高疗效。
中华神经科杂志年11月第50卷第11期
作者：徐广印（医院神经内科）
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