质子治疗作为经大量预治疗的视网膜母细胞瘤

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背景介绍多种疗法可用于治疗视网膜母细胞瘤。然而，尽管尝试了各种治疗方法，依然有难治性或复发性病例出现。对仍具功能并值得保留的眼睛来说，放射治疗是不可避免的。年，Hilgartner首次证明放射治疗对于视网膜母细胞瘤有效。自此，外照射放疗（EBRT）已成为视网膜母细胞瘤保眼治疗装备中的一个要素，直到长期研究显示EBRT显著增加了遗传性视网膜母细胞瘤幸存者中本已增加的继发原发性肿瘤（SPTs）的风险。尽管SPTs的风险增加，EBRT可能是保留视网膜母细胞瘤患儿眼睛的唯一治疗选择。质子束治疗（PBT）是在其他儿童和眼部肿瘤（如儿童脑肿瘤或葡萄膜黑色素瘤）中经过充分研究的治疗方式。与使用光子的ERBT相比，PBT具有独特的物理特性，几无出射剂量（Bragg峰）和半影小使其可降低对周围组织的辐射损伤。这不仅能减少眼部的副作用，如白内障、眼眶脂肪萎缩和骨骼生长异常的发生率，而且有望降低SPTs的发生率。来自德国的学者近期发表了一项回顾性研究结果，评价质子治疗作为挽救治疗对15只经大量预治疗的视网膜母细胞瘤眼睛的疗效。材料与方法德国WPE质子中心（WestGermanProtonTherapyCentreEssen）研究选择了年2月至年8月在德国WPE质子中心（WestGermanProtonTherapyCentreEssen）接受PBT治疗的所有患者，随访至少12个月，前提是患眼可以保留到所需的最低随访时间。所有纳入的视网膜母细胞瘤患者眼睛都经过预治疗，而PBT是作为所有其它治疗方式失败或缺乏可行性的挽救疗法，特别是在大多数情况中，PBT是唯一能替代眼球摘除术的治疗方法。6名有经PBT眶内放疗指征的患者由于眼球摘除术后组织病理学危险因素被排除在外。研究者整理了患者的数据，包括PBT开始时的年龄、性别、偏侧性、遗传、随访时间、视力和视网膜母细胞瘤国际分期（IRCB）的初始分期。对于治疗过程，记录了预治疗的次数和方式、治疗并发症的发生率和类型、肿瘤控制率、肿瘤复发情况、眼球挽救率和转移癌。治疗方法在进行PBT计划之前，所有患者都在麻醉下接受了详细的眼科检查，以记录拟治疗的肿瘤的确切范围。PBT的适应症由跨学科肿瘤委员会确定。2个钽标记放置在鼻侧巩膜上，以确保PBT期间正确定位受累眼睛。为进行治疗，患者采取仰卧位用颅底支架（BOS?）和热塑面罩固定。患者进行深度麻醉下治疗体位CT和MRI以计划质子治疗。准确的靶区是由治疗的眼科医师和放射肿瘤学家合作确定，目的是使治疗靶区尽可能小，以最大限度地降低照射野SPTs的风险。开始时，拟治疗的肿瘤（大体肿瘤靶区=GTV）周围平均安全边界为临床靶区（CTV）外扩5mm和计划靶区（PTV）外扩3mm。对于大的肿瘤，位于前部或伴玻璃体种植的整个视网膜和玻璃体均为PBT靶区。在可能的情况下，避免照射晶状体，以防止过早地发展为白内障和肿瘤控制复杂化。治疗计划系统（TPS）采用RayStation（版本6/7），治疗设备为IBAProteusPlus，以点扫描模式或均匀扫描模式进行。照射是在全麻下进行的。采用常规的单侧野分次照射，每日剂量2Gy，照射25天，总剂量为50Gy。结果研究纳入13名双侧受累患儿的15只眼睛，10名男性，3名女性。PBT开始时的平均年龄为35个月（14-97个月），标准差为28.2个月，除2只眼睛外，所有眼睛都是唯一的功能眼，2名患者双眼均接受了PBT治疗。3名儿童患有家族性视网膜母细胞瘤，经证实具有RB1基因突变（23%）。平均随访时间为22个月（2-46个月），标准差为15.0个月。在初次就诊时，使用国际RB分期系统（ICRB）对患眼进行分类如下：ICRBAn=3（20%）、ICRBBn=5（33.3%）、ICRBDn=3（20%）、ICRBEn=1（6.7%）、未知n=3（20%）。所有患者中，全身静脉化疗（IVC）是主要预治疗方式。有9只患眼根据肿瘤位置和体积进行了额外的经瞳孔热化学疗法。另有2只玻璃体种植的眼睛，除全身化疗外，还接受了玻璃体内化疗（每只眼3-10次）。静脉化疗失败后的额外局部或全身治疗的平均次数为每只眼7.1次（0-18次）。在PBT前，10只患眼接受了动脉内化疗（每只眼1-5次），7只患眼接受了玻璃体内化疗（每只眼1-6次），5只患眼接受了钌-敷贴近距离放射治疗。表1为这些基线数据的概览。表1：ICRB：国际视网膜母细胞瘤分期系统；IVC：静脉化疗；TCT：经瞳孔热化学疗法；IVitC：玻璃体内化疗；IAC：动脉内化疗；Brachy：钌-敷贴近距离放射治疗；Lc：激光凝固术；Cc：冷冻术。PBT的适应症为动脉化疗后复发或进展（3只患眼）及重复动脉化疗缺乏技术可行性（10只患眼）。2只患眼表现为弥漫浸润型前端视网膜母细胞瘤，前段大量受累。按照前述方案实施PBT。图1显示了后极肿瘤复发的照射计划，以及照射前后相应的MRI扫描和RETCAM?图像。图1:（病例2）21个月大的男性患儿质子治疗前后。上图为照射计划：GTV：红色，CTV：黄色；中图为PBT前相应的磁共振成像（MRI）。注意晶状体和小骨窗的保留；左下图显示靠近视盘的两个复发性肿瘤，由于眼动脉的可视化不足，动脉内化疗是不可行的；右下图为随访16个月后的结果。最佳矫正视力为20/40（Snellen视力表）保眼率和肿瘤控制率PBT后6只患眼（40%）无法保留，平均间隔4.8个月（2-8个月）后不得不摘除眼球。其中第3例患儿的父母拒绝摘除眼球，并在其他医疗机构接受进一步的动脉内化疗以试图保眼。当该患儿眼睛最终被摘除时，由于视神经和脉络膜浸润，已经发生全身转移，最终死于转移癌。图2显示了一名患儿的RETCAM?图像、显微图像、MRI图像和组织病理片，该患者在眼球摘除后发现有活性肿瘤细胞存在。图2:（病例11）第一张图片显示了PBT8个月后中央部位III型消退的肿瘤复发。第二张图片显示了相应的MRI图像，其中包含突出的肿瘤和完全渗出性视网膜脱离。第三张图片为眼球摘除后的肉眼图像，可见大量脉络膜浸润，仅在标本的组织病理学检查中才发现。2只患眼在PBT后肿瘤复发需要进一步治疗：1只眼睛必须接受另外4次玻璃体内化疗和敷贴近距离放射治疗；另有1只眼睛在PBT完成后又接受了3次玻璃体内化疗。这2个病例的复发治疗分别在PBT后3个月和6个月开始。表2总结了长期随访结果，包括放射性并发症、PBT后的额外治疗、眼球挽救率、长期生存情况和组织病理学检查结果。表2:*为PBT完成后，在要求的12个月随访之前不可避免的摘除术；IVitC：玻璃体内化疗；IAC：动脉内化疗；IOL：人工晶状体；pKPL：穿透性角膜移植术；AMT：羊膜移植放疗副反应9只保留的眼睛中有4只发生了放射诱发的白内障，PBT与白内障发生之间的平均时间间隔为22.5个月（16-25个月），3只眼睛在平均时间为31.7个月（30-33个月）后进行了简单的晶状体切除术。1只前段受累的眼睛发展为慢性眼表疾病，最终导致角膜溃疡穿孔，在PBT后19个月行紧急穿透性角膜移植术。到目前，患儿情况稳定，但是由于慢性眼表疾病，视力没有改善到20/以上。（图3）随访期间没有发现照射野内继发恶性肿瘤。图3:（病例7）第一张图显示了眼前段肿瘤复发。这是在患儿97个月大时开始PBT的晚期复发。肿瘤显示完全消退。然而，该患儿因前段照射而患慢性眼表疾病。由于角膜溃疡穿孔，在PBT后19个月必须进行紧急角膜移植术，移植后，仍会出现反复的角膜糜烂。视力结果随访9只患眼的视力（VA），其中7只眼睛的最佳矫正视力VA≥20/（20/-20/25），2只眼睛的VA20/。转移癌接受治疗的15只患眼中有2只在随访期间出现转移癌，转移率为13.3%。讨论在清楚了解EBRT治疗遗传性视网膜母细胞瘤的严重长期并发症的情况下，外照射放疗依然是难治性视网膜母细胞瘤眼睛挽救治疗的唯一选择，在唯一有视力的眼睛受到影响的情况下尤其如此。遗传性视网膜母细胞瘤患者在放射治疗后发生SPTs的平均风险约为每年1%，大多数SPTs发生在照射野中。最常见的SPTs组织学类型是骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、其他软组织肉瘤和脑膜瘤。为了最大限度地减少放射诱发SPTs的风险，所有努力都集中在勾画尽可能小的计划靶区（PTV）实现适形放疗。实现这一目标的技术可能性是应用光子或质子束的适形照射，而质子治疗技术最有可能实现该目标。年，Sethi等对86名接受了光子或质子治疗视网膜母细胞瘤患者的研究发现，放射诱发或照射野内继发恶性肿瘤的10年累积发生率在两种放射方式之间存在显著差异，照射野内继发恶性肿瘤在PBT组为0%，而EBRT组为14%（p=0.）。由此，他们得出结论，相较于EBRT，PBT显著降低了SPTs的风险。5年，Krengli等比较了关于质子放疗优化的不同肿瘤部位，并将受影响和未受影响结构的等剂量分布相关联,得出的结论是，PBT将SPTs的风险以及容貌和功能受损的风险降至最低。PBT在治疗初发和既往治疗过的视网膜母细胞瘤患眼中的疗效已有一些研究成果。年Jung等发表了对4只伴有玻璃体种植的视网膜母细胞瘤患眼进行质子治疗的研究结果，4只眼睛均为高风险（GroupD）组，有浑浊，50%实现了肿瘤和玻璃体种植消退，2只被挽救眼的平均随访时间为31个月，照射野中未出现与照射相关的副作用或SPTs。Mouw等人于年发表了一项更大的系列研究，包含49名视网膜母细胞瘤患者的60只眼的PBT长期结果,在该系列研究中，约1/2的患者以前接受过全身化疗。经过平均8年的随访，没有患者死于转移癌或发生照射野内SPTs，有较高眼球摘除率的C组或D组中82%的眼睛可以被保留下来。PBT后的前2年内主要并发症是白内障。平均额外的随访时间为12年，队列中没有观察到对视力或激素水平失调的长期影响。PBT对A组和B组两个亚组的治疗结果非常好，保眼率极高，几近90%的肿瘤可以通过PBT治疗永久控制。参考该项研究的结果，并考虑到实现安全照射更小计划靶区（PTV）的技术更大可能，PBT可作为邻近黄斑或视盘的肿瘤患者的一线治疗。在本组研究中，经过22个月（2-46个月）的平均随访期，60%的接受PBT治疗的患眼得以保留。40%的患眼在随访期间未能保住。进行眼球摘除术的主要原因是：4只眼肿瘤进展，另有2只眼出现放射性视网膜病变后的玻璃体出血和伴有低眼压的光感丧失。与之前使用的EBRT相比，研究队列中60%的患者可以保留眼睛，显示出非常好的肿瘤控制率和副作用显著减少。在本研究中，平均21个月后，26.7%（4/15）的治疗眼观察到由于放射诱发的白内障导致的视力下降，一般来说，放射诱发的白内障是受照射的视网膜母细胞瘤眼睛长期病程中的一个小问题，因为大多数情况下可以进行手术而不会出现严重的并发症。结论PBT是晚期遗传性视网膜母细胞瘤患者功能眼值得保留而无其他治疗选择时的一种有效的挽救性治疗手段。本项研究和其他已发表的系列研究的初步数据表明，与使用光子的常规EBRT相比，PBT后SPTs的风险显著降低，眼眶的生长抑制更小。本项研究结果提示，可进一步对PBT作为严格选择病例的一线治疗的潜在应用开展研究。END参考文献：BiewaldE,KieferT,GeismarD,etal.FeasibilityofProtonBeamTherapyasaRescueTherapyinHeavilyPre-TreatedRetinoblastomaEyes[J].Cancers,,13(8):预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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