一例犬原发性红细胞增多症的病例报告
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红细胞增多症（Erythrocytosis）也叫做红血球增多症，是一种以RBC、PCV和HGB增加为特征的少见病例[1]。红细胞增多症有相对红细胞增多和绝对红细胞增多两种形式。绝对红细胞增多症又可分为原发性红细胞增多症和继发性红细胞增多症，继发性红细胞增多症可进一步分为生理性和非生理性。大部分红细胞增多症都是非生理性的，通常与肾起源的肿瘤有关[2]。红细胞增多症的临床症状并不具有特异性，所以大部分病例都是通过PCV升高而被发现。不同形式的红细胞增多症有不同的管理方法，因此对红细胞增多症进行鉴别诊断对治疗该疾病具有重要意义。本文就一例原发性红细胞增多症进行分析讨论，简述红细胞增多症的诊断思路和治疗方案。
1病例信息
1.1基本信息
一只雌性杂交犬，约11岁，体重7kg。该犬于年12月前诊断出乳腺肿瘤，并进行了乳腺肿瘤切除术。切除乳腺肿瘤后，于年12月8日来我院进行血常规复查和X线片复查。X线检查未见明显异常（无转移），血常规见明显的RBC、PCV和HGB增加。一周后（年12月15日）复查血常规仍见明显的RBC、PCV和HGB增加。
1.2临床检查
该犬年12月15日复查时，精神状态无明显异常，排尿排便正常，行动无明显异常，无明显肥胖表现，可视粘膜充血。体格检查之后进行了血常规检查、C反应蛋白检查、心脏超声和腹部超声检查。
1.2.1血常规检查
年12月15日血常规检查结果见表一结果A，可见明显的明显的RBC、PCV和HGB增加。
1.2.2C反应蛋白检查
该犬C反应蛋白检查结果为3.10（0-10），显示为正常。
1.2.3超声检查
腹部实时扫查中，肝脏、脾脏、双肾及肠道均未见明显异常。
心动超声检查显示二尖瓣、三尖瓣运动良好，未见明显反流束，LA/Ao值正常，左心各腔室均位于正常范围内，肺动脉及主动脉流速正常。
1.3诊断
由于动物正常饮食，未有脱水等表现，因此排除相对红细胞增多症，即该犬为绝对红细胞增多症。由于动物未处于低氧环境，且未发现动物有心脏病、低氧、肿瘤、肥胖及肾上腺皮质机能亢进的表现，排除继发性红细胞增多症，因此我们将该病例初步诊断为原发性红细胞增多症。
1.4治疗与转归
据已报道的间断性放血疗法（10-20ml/kg）和口服羟基脲进行治疗。当日对该犬进行放血90ml，并静脉输注等体积生理盐水。配合使用羟基脲（30mg/kg/d，PO），连续使用7天后剂量降至15mg/kg/d维持。
2周后（年1月4日）该犬回院复查血常规，结果见表一结果B。结果显示，RBC、HCT和HGB未完全落在参考范围内，但已趋于正常。由此推测，羟基脲实际用量接近合适剂量，且期间并未出现WBC减少、PLT减少恶心、厌食、呕吐及指甲脱落等副作用。因此，建议主人继续以15mg/kg/d维持，并于半月后再次复查。
年1月16日该动物回院复查，结果显示（表一结果C）该动物RBC、HCT和HGB皆回升，且动物出现了后肢虚弱、颤抖和轻微脱毛的临床症状。主诉该犬已断药约一周时间。建议主人继续使用羟基脲（30mg/kg/d，PO），连续使用10天后剂量降至15mg/kg/d维持。
年3月9日该动物回院复查，结果显示（表一结果D）该动物RBC、HCT和HGB均落在正常的参考范围内，且期间并未出现相关副作用。遂建议其3月后复查。
注：白细胞分类计数为人工计数
2讨论与分析
2.1红细胞增多症的分类
红细胞增多症有相对红细胞增多和绝对红细胞增多两种形式。绝对红细胞增多症又可分为原发性红细胞增多症和继发性红细胞增多症。
犬猫相对红细胞增多只PCV上升而RBC正常[1]。最常见的原因是液体平衡被破坏导致有效的血浆容量减少，这见于饮水减少、严重的脱水、皮肤丢失（大量散热或皮肤烧伤等）或血液重新分配（出血性胃肠炎）。犬剧烈运动、兴奋、紧张、疼痛可导致明显的脾挛缩，脾挛缩也可产生轻度的相对红细胞增多症[3]。
原发性红细胞增多症是骨髓增生性疾病，以红系肿瘤干细胞的克隆增殖为特点，只需要少量EPO或不需要EPO就可进行克隆增殖、生长和分化[4]。继发性红细胞增多症可进一步分为生理性红细胞增多症和非生理性红细胞增多症。生理性红细胞增多症常继发于心血管疾病、慢性肺病、血红蛋白病（如高铁血红蛋白还原酶缺乏）、红细胞2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）水平降低、高海拔环境、肥胖或神经源性疾病导致的呼吸中枢功能抑制和减少的肺通气。在这些疾病中EPO水平上升。非生理性红细胞增多症是指无低氧刺激时的EPO水平增加，肿瘤是常见的原因。这些肿瘤可能位于肾、肺、肝脏、输尿管、卵巢、肾上腺、胸腺或中枢神经系统[5]。
由于不同形式的红细胞增多症治疗及预后不同，因此需对该病例进行鉴别诊断以确定正确的治疗方案。
2.2红细胞增多症的鉴别思路
红细胞增多症的系统诊断有利于后续治疗。完整的病史和体格检查、血常规计数、血液生化、尿液分析都可帮助鉴别红细胞增多症。
相对红细胞增多可通过临床检查如是否存在脱水、液体丢失、或脾痉挛判断，并且在液体治疗后或去除病因后PCV正常[6,7]。
当相对红细胞增多症排除后，下一步即确定红细胞增多是生理性的还是非生理性的。病征、病史、体格检查、紫绀、胸腔听诊、胸腔X线片、心电图、动脉血气等对于检查引起低血氧的潜在疾病是很有用的。存在动脉氧分压较低或动脉氧饱和度低于92%则暗示为生理适性红细胞增多症[8,9]。
如果排除了低血氧这一病因，需另搜寻引起EPO生成增加（非适当性红细胞增多症）的原因。犬猫临床上，肾脏肿瘤（肾癌、淋巴瘤）是最常见的。腹部X线片、超声检查可帮助检查结构性病变。检测EPO浓度可作为诊断继发性红细胞增多症的方法，但目前临床未能开展，仅在一些实验室可进行检测。
犬猫原发性红细胞增多症一般通过排除低血氧或肿瘤进行诊断诊断[10,11]。由于尚未发现原发性红细胞增多症的红系标志物，因此骨髓细胞学的对于诊断原发性红细胞增多症作用不大[1]。大部分原发性病例除了血液学异常外，无明显的其他诊断结果的异常。但需指出，高血液粘稠度可导致支气管间质性变化或心室肥大，10%的犬和25%的猫存在脾肿大[1]。
据动物主人描述，近日以来该动物饮食正常，排便排尿正常，体表皮肤完整。由此，可判断该动物无明显的脱水表现，即可排除相对红细胞增多症，诊断为绝对红细胞增多症。据之前X线检查和后续超声检查皆未见异常，并且该动物不存在缺氧表现，因此排除了继发性红细胞增多症，初步诊断为原发性红细胞增多症。
2.3红细胞增多症的治疗方案
已有报道重复使用放血疗法（10-20ml/kg）、32P和羟基脲治疗犬红细胞增多症[6,12,13]。有关于使用放血疗法、羟基脲和水蛭吸血治疗猫红细胞增多症的报道[14,15]。32P不是常规的治疗方法，但可用于治疗犬原发性红细胞增多症。在一项使用32P治疗原发性红细胞增多的研究中（8只犬），3只对治疗有反应，存活时间为-天。一只犬有部分反应，2只犬在治疗后疾病稳定1年。其余犬对治疗无反应，但是存活时间为-天。32P治疗过程中，一只犬出现了骨髓纤维化。
羟基脲是一种DNA合成的抑制剂，属于烷基化化疗药物，导致可逆的骨髓抑制（不影响RNA和蛋白的合成），可经肠道快速吸收，并从尿液排出。犬的初始使用剂量为30mg/kg，服用7-10天，然后每日剂量降至15mg/kg维持。血常规计数需每1-2周检查一次，直至PCV正常以后每3月检查一次。如果放血使得PCV在50%以下，则羟基脲的作用会增强。猫使用羟基脲的报道较少。猫建议的剂量为每周-mg/wk，需每周检查PCV和血小板。可使用阿司匹林（1mg/kg/day）预防血栓的发生，但需注意有出血和胃肠刺激的风险[16]。
羟基脲的使用需根据不同个体复查结果进行调整，可能低于或高于建议剂量。如果出现白血球减少，血小板减少或贫血应中断治疗，直到数值恢复正常。然后重新建立羟基脲的维持剂量。如果红细胞增多症复发，需另费7-10天增加剂量使PCV回归正常。一些犬可能需要较高的维持剂量避免复发。使用羟基脲和间歇性放血治疗原发性红细胞增多症的犬，有延长寿命6年的报道。
羟基脲潜在的副作用包括恶心、厌食、呕吐、骨髓抑制、骨髓发育不良、生精阻滞和高铁血红蛋白形成（猫）。也有犬指甲脱落的报道。在中止药物使用后，副作用会得到缓解。
2.3.1继发性红细胞增多症的治疗
有慢性呼吸道疾病或肺心病的病例，红细胞增多代表了机体对于组织缺氧的代偿性反应，因此实施放血疗法时需谨慎[6]。PCV值位于55%-60%比较适合于这类的病例，这是机体生理性的适应慢性缺氧。当PCV超过60%时，全身的氧合作用开始下降。此阶段的PCV不是脑血流的最佳值，但能维持适当的携氧能力[7]。如果PCV在这些病例中进一步上升，以至于血液变得粘稠并减缓血流速度，导致一些临床症状（如虚弱、神经症状或视觉损害），可考虑放血并输注晶体溶液，保证血容量和血浆蛋白浓度不会突然改变[17]。许多患绝对红细胞增多症的动物，尤其是肺心病的动物，它们的血容量一般比正常动物大，因此输液量如果超过放血量可能造成容量负荷，并出现心力衰竭的症状。
由肿瘤分泌EPO引起的非生理性红细胞增多症可在动物体况和PCV稳定后通过切除相关肿瘤进行治疗。术前放血和液体静脉输注至正常的PCV通常可减少术中的输血风险和术后血管栓塞的风险[7]。术后需复检查RBC、PCV、HGB等指标。成功的手术是RBC、PCV和HGB等指标在参考范围内，复发红细胞增多症和回升的EPO水平可能暗示原发肿瘤复发或转移。
对于非肿瘤性继发性红细胞增多症，需细心寻找潜在原因，并且需进行放血治疗。如果是严重肥胖的动物需要减肥。如果诊断出肾上腺皮质机能亢进，建议针对性的治疗如化学疗法（米托坦或曲洛斯坦）或手术切除肾上腺。存在肾囊肿或肾盂肾炎需不断药物治疗（穿刺取样并抗感染治疗）或进行肾切除。成功的治疗是血常规指标正常。
2.3.2原发性红细胞增多症的治疗
原发性红细胞增多症最佳的治疗方法目前尚不清楚，放血疗法是目前最重要的治疗方法之一。如果放血疗法需频繁使用或难以控制，需考虑骨髓抑制治疗。据人类医学文献报道，长期使用羟基脲有骨髓纤维化和白血病的风险，但有学者认为白血病是因为寿命延长而自然出现的病程[18]。
放血疗法是长期管理红细胞增多症的一种治疗方法，也是起始治疗方案。目标是减少PCV和红细胞数量至正常的参考范围，使临床症状减轻，并减少血管栓塞和出血的风险。每千克体重放掉20ml血液可使PCV下降15%左右[19]。放血疗法相对安全，但需每隔一段时间进行一次，从而维持适合的PCV。在此期间，需规律的检查PCV和血清蛋白水平。频繁移除大量的血液，可能导致低血容和低蛋白血症的发生，需配合使用生理盐水、血浆补充丢失的血浆容量、血浆蛋白和凝血因子。频繁的大量放血可能会导致铁的缺乏，因此需保证日粮中的铁含量，每ml血液中约有50mg的铁含量。最后可能发展为小细胞低色素性贫血，在这种情况下，如果维持着正常的PCV，则血液粘稠度会上升，也可能进一步损害组织的氧运输。
该动物接受了放血疗法（同时输注等量生理盐水）和羟基脲治疗。第一次羟基脲的使用方案为30mg/kg/d口服7天，然后剂量降至15mg/kg/d维持。从治疗后第一次复查结果看，RBC、PCV和HGB已基本接近正常（稍高于参考范围），验证了之前的诊断。由于结果比较理想，因此未建议主人使用阿司匹林。但因为主人未遵医嘱，第二次复查时红细胞增多症复发，需重新放血和羟基脲治疗。鉴于第一次血常规检测结果，将羟基脲使用方案改为30mg/kg/d口服10天，然后剂量降至15mg/kg/d维持。51天后该动物回院复查，RBC、PCV和HGB完全正常，动物状态正常，且整个治疗期间未出现药物副作用。近段时间动物未复查，后面将会继续跟踪。
3总结
临床上红细胞增多症可能是通过PCV升高而发现的。由于相对红细胞增多症和绝对红细胞增多症的治疗方法完全不同，所以需予以区别。放血疗法是绝对红细胞增多症的重要治疗方法。羟基脲和32P已在小动物上得到使用，并且可以结合放血疗法一起使用。对于当前的兽医临床，由于缺乏预后治疗，可能无法准确预测各种形式红细胞增多症的存活时间。但如果对原发性红细胞增多症或一些形式的继发性红细胞增多症患者进行精细的医疗管理，动物可能会获得较长的存活时间。
参考文献
[1]HaslerA,GigerU.Polycythemia[J].TextbookofVeterinaryInternalMedicine:DiseasesoftheDogandCat,ed,,5:-.
[2]SatoK,HikasaY,MoritaT,etal.Secondaryerythrocytosisassociatedwithhighplasmaerythropoietinconcentrationsinadogwithcecalleiomyosar北京有哪些白癜风专科医院北京看白癜风比较好的医院
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