术前眼内注射抗VEGF药物联合玻璃体切割
摘要
综述目的关于玻璃体切割术前应用抗血管内皮生长因子（VEGF）药物目前仍存在争议，有研究者认为玻璃体切割术前玻璃体腔注射抗VEGF药物能够减少增生型糖尿病性视网膜病变（PDR）患者术中出血、降低手术难度。
综述方法对近期与玻璃体切割术前行眼内注射抗VEGF药物相关的文献进行检索与回顾，总结术中和术后与临床效果相关参数的变化情况。
最新进展对最新的13项临床研究进行了深入分析，比较了术前抗VEGF治疗联合玻璃体切割术与单纯行玻璃体切割术的效果，术中指标变化结果显示，术中出血、眼内电凝使用频率、医源性视网膜裂孔、平均手术时间均显著减少，术后最佳矫正视力（BCVA）显著提高，玻璃体出血复发率、玻璃体积血吸收时间及其他并发症明显减少。
总结术前眼内注射抗VEGF药物辅助玻璃体切割术治疗复杂PDR能够降低手术难度、提高患者术后视力，并减少手术中、术后并发症。
抗血管内皮生长因子治疗；增生型糖尿病性视网膜病变；辅助玻璃体切割术；并发症
引言
玻璃体积血、视网膜前纤维增殖膜及牵拉性视网膜脱离（tractionalretinaldetachment，TRD）是引起增生型糖尿病性视网膜病变（proliferativediabeticretinopathy，PDR）严重视力损伤的主要原因[1]。玻璃体切割术是清除玻璃体积血、视网膜前增殖膜及解除视网膜牵拉的主要方法。术中出血及医源性视网膜裂孔是剥除视网膜前膜时的常见并发症。部分严重PDR患者玻璃体出血量大，手术中视野差，导致手术风险及手术后并发症的发生率增加。此外，视网膜新生血管的管壁结构不完整，因此极易导致再次出血，长期缺血、缺氧可能引发新生血管性青光眼（NVG），造成视力的不可逆损伤[2]。研究证实PDR患眼内血管内皮生长因子（VEGF）水平显著升高[3]，玻璃体腔注射抗VEGF药物[VEGF单克隆抗体：雷珠单抗（Ranibizumab）、贝伐单抗（Bevacizumab），以及VEGF受体竞争性拮抗剂：康柏西普（Conbercept）、阿柏西普（Aflibercept）[4]]能使PDR患眼的新生血管回退，减少视网膜新生血管渗漏，还可以降低患者黄斑中心凹视网膜厚度（CRT），并提高最佳矫正视力（BCVA）[5]。然而，在单纯应用抗VEGF治疗PDR后，患者的纤维血管膜有增长趋势，甚至会发生TRD和玻璃体出血（vitreoushemorrhage，VH）等严重并发症[6]。研究者认为TRD发生的主要原因为：抗VEGF治疗后新生血管快速消退使纤维化进一步加重。VEGF水平突然下降还会引起后部玻璃体收缩[7]。为了观察将上述两种治疗方法相结合的疗效，以及探索如何选择时间窗，才能弥补各自的不足，充分利用两者的优势，我们对现有相关临床研究进行了综述。
术前玻璃体腔注射抗VEGF药物后行玻璃体切割术的临床疗效
关于术前应用抗VEGF药物目前仍存在争议，有研究者认为抗VEGF治疗可能造成TRD加重，而部分其他研究者认为术前应用抗VEGF治疗并不影响PDR患者术后的最终视力，还有一部分研究者认为术前玻璃体腔注射抗VEGF药物能够减少PDR玻璃体切割术中出血，降低手术难度。为明确术前应用抗VEGF药物的效果，对近年的相关临床研究进行了分析。
Riberio等[8]对PDR玻璃体切割术前玻璃体腔注射雷珠单抗0.5mg组与阴性对照组进行研究，其余12项研究均为基于术前玻璃体腔注射贝伐单抗（IVB）的研究，目前尚无基于康柏西普及阿柏西普等抗VEGF药物的相关研究。贝伐单抗的用量有1mg[9]、1.25mg[10-18]、1.5mg[19]及2.5mg[20]4类，术前IVB距玻璃体切割术的时间间隔为1~30d。
术前评估项目主要包括患者年龄，性别，全身疾病患病情况[糖尿病及其类型、患病时长、糖化血红蛋白（HbA1c）水平、高血压、肾功能、凝血功能及吸烟情况]，眼部疾病状况（术前BCVA、眼压），晶体状况（有晶体眼、人工晶体眼），PDR严重程度，玻璃体出血严重程度，视网膜脱离类型及其严重程度，并发症发生情况[虹膜新生血管（INV）及NVG]，术前全视网膜光凝（PRP）情况。
目前相关研究术中评估标准主要包括术中出血率，眼内电凝频率，剥膜难易程度，视网膜脱离复位难易程度（自动复位或空气填充、惰性气体填充及硅油填充），以及医源性视网膜脱离发生率和平均手术耗时。
术后评估标准包括BCVA，玻璃体出血复发率（早期4周、晚期4周），玻璃体出血严重程度，玻璃体积血吸收耗时，早晚期眼压升高（25mmHg，1mmHg=0.kPa），并发症（NVG及INV等），最终视网膜脱离发生率，再次手术率。
术中出血
7项研究分析了术前玻璃体腔注射抗VEGF药物联合玻璃体切割术治疗复杂PDR对术中出血的影响，这几项研究通过不同的评估标准评定出血严重程度，但研究结果均显示术前玻璃体腔注射抗VEGF药物组患者玻璃体切割术中出血发生率明显低于单纯行玻璃体切割术组[8,10,12,14,16,17,19]。
术中电凝使用频率
2项研究分析了术前玻璃体腔注射抗VEGF药物联合玻璃体切割术治疗复杂PDR对术中电凝使用频率的影响，结果显示与对照组相比，玻璃体腔注射抗VEGF药物组电凝使用频率明显降低[12,14]。
手术耗时
5项研究结果显示，术前玻璃体腔注射抗VEGF药物联合玻璃体切割术治疗复杂PDR能明显缩短手术耗时[9,12,14,18,20]，部分研究显示手术耗时具有年龄相关性，对于40岁的患者而言，玻璃体腔注射抗VEGF药物可使手术耗时明显减少，而对于40岁的患者而言，无明显差异[18]。
剥膜难易程度
Oshima等[9]报告，在剥膜时，联合玻璃体腔注射抗VEGF药物组比单纯行玻璃体切割术组需使用膜剪的几率低，仅用膜镊即可剥除纤维增殖膜。
视网膜复位难易程度
Oshima等[9]报告，联合玻璃体腔注射抗VEGF药物组视网膜自行复位率（28/33）明显高于单纯行玻璃体切割术组（0），无需填充物顶压。DiLauro等[14]发现玻璃体腔注射抗VEGF药物组需硅油填充手术的比例显著低于对照组。然而，其他相关报告指出两组间无明显差异。
医源性视网膜裂孔
3项研究分析了术中医源性视网膜裂孔的发生率，3项研究结果均显示玻璃体切割术联合玻璃体腔注射抗VEGF药物组发生医源性裂孔的几率显著低于单纯行玻璃体切割术组[12-14]。
术后最佳矫正视力
4项研究结果显示联合玻璃体腔注射抗VEGF药物组术后BCVA显著高于对照组[9,14,16,17,20]。Pokroyd等[18]发现，在40岁组，玻璃体腔注射抗VEGF药物组BCVA显著高于对照组，而在40岁组无明显差异。
术后早期玻璃体出血（4周）
3项研究结果显示玻璃体腔注射抗VEGF药物组早期玻璃体出血发生率明显低于对照组[14,16,20]，其余研究显示两组玻璃体出血发生率无明显差异。
术后晚期玻璃体出血（4周）
2项研究提示玻璃体腔注射抗VEGF药物组晚期玻璃体出血发生率明显低于对照组[15,16]，其余组无明显差异。
玻璃体积血完全清除时间
关于残留玻璃体积血最终完全吸收时间，2项研究显示玻璃体腔抗注射VEGF药物组显著短于对照组[16,17]。
术后眼压升高
Yang等[17]发现术后1周时，单纯行玻璃体切割术组眼压升高及NVG的发生率显著高于联合玻璃体腔注射抗VEGF药物组。
玻璃体切割术前抗VEGF治疗相关并发症
Arevalo等[7]对例在行玻璃体切割术前接受IVB1.25mg治疗的患者进行研究，发现11例（5.2%）患者发生了TRD或出现TRD加重，其中9例为Ⅰ型糖尿病患者，2例为Ⅱ型糖尿病患者，4例新发视网膜脱离，7例部分脱离加重。从IVB到TRD发生的平均时间为13d（3~30d），出现TRD后10d内行玻璃体切割术，术后50%患者视力提高，25%保持TRD时视力水平，25%视力下降2行（ETDRS视力表）以上。
为探究玻璃体腔注射抗VEGF药物后发生TRD的危险因素，以避免在临床应用中发生不良事件。Oshima等[9]的研究结果显示，部分术前存在TRD的患者接受IVB后出现TRD加重，比较术前TRD患者的加重因素、术前视力、眼压、TRD类型、玻璃体出血情况、NVG等并发症以及IVB与玻璃体切割术时间间隔，未发现显著差异。然而，术前环形纤维增殖膜形成以及未行PRP术可能会显著增加TRD加重风险。
目前研究者主要发现两种方式可减少玻璃体腔注射抗VEGF药物后并发症发生，调整贝伐单抗剂量和调整IVB与玻璃体切割术的时间间隔。
Avery等[21]对PDR患眼采用低剂量贝伐单抗进行注射，分别设置6.2、12.5、62、、μg组，结果发现IVB均表现出一定的生物学效应，如减少渗漏，使新生血管退缩，有时这些效应甚至在应用后24h即可表现出来。这种临床效用维持时间目前尚不明确，但能肯定的是在该临床研究剂量范围内，剂量越高，作用持续时间越长。从另一个角度来看，低剂量的安全性却更优，它所带来的毒性、全身及局部副作用都更小，对已经存在严重TRD的患者，运用低剂量贝伐单抗是相对谨慎的选择。在该短期临床研究中未发现出现毒副作用的病例[21]。
El-Sabagh等[22]进行了一项前瞻性连续介入对照研究，对患有重度活动性PDR需手术的52只眼进行研究，共分为9组，IVB1.25mg后第1天、第3天、第5天、第7天、第10天、第15天、第20天和第30天接受手术组，以及单纯行玻璃体切割术对照组。术中取纤维血管膜进行组织化学检查、苏木精-伊红（HE）染色、免疫组化CD34和平滑肌肌动蛋白水平测定以及Masson胶原纤维三色染色。结果发现CD34含量在IVB后第5天开始低于对照组，此时临床资料虽然显示新生血管渗漏减少甚至消失，但粗大的新生血管并未消退，可能会引起术中出血[1]。然而从第10天开始，CD34显著而持续地降低，能够使新生血管及术中出血有效减少，从而提供更清晰的手术视野，便于剥膜，减少医源性视网膜裂孔的形成[22]。平滑肌肌动蛋白与胶原纤维水平分别在IVB后第15天、第10天开始显著而持续地升高，视网膜前增殖膜开始明显收缩，导致术中剥膜难度增加，造成医源性视网膜裂孔及TRD的发生风险增加（见图）。研究者认为IVB后血管抑制的同时存在促纤维化的转折点，该研究结果分析表明IVB后第10天是血管增生成分显著降低而血管收缩成分尚无明显作用的转折点。
讨论与总结
目前的研究结果显示，术前玻璃体腔注射抗VEGF药物联合玻璃体切割术治疗难治性PDR能够显著减少术中出血，降低眼内电凝使用频率，缩短平均手术时间，也可使手术难度在一定程度上下降。在术后预后方面，术后玻璃体积血吸收时间、再次玻璃体出血发生率均显著降低，术后BCVA明显提高，手术并发症，如眼压升高、NVG的发生率均减少。
现有研究中使用的抗VEGF药物主要包括雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、康柏西普，前两者是VEGF的单克隆抗体，与体内VEGF特异性结合，对抗VEGF生理功能；后两者是可溶性的VEGF受体融合蛋白（VEGFtrap），通过结合VEGF，竞争性抑制VEGF与受体结合，并抑制VEGF家族受体的激活[23-26]。临床大规模研究证实在玻璃体腔注射这4种抗VEGF药物后，能阻止眼内新生血管生长，减少异常血管的出血和渗出，减轻水肿，在治疗湿性年龄相关性黄斑变性、病理性近视等疾病的脉络膜新生血管、糖尿病性视网膜病变黄斑水肿等方面具有非常好的疗效。在治疗合并玻璃体积血的PDR时，能明显抑制视网膜新生血管形成，IVB1周后视网膜血管造影显示新生血管渗漏减少，眼内新生血管纤维增殖膜回退[27-32]。
基于以上理论，玻璃体腔注射抗VEGF药物可减少糖尿病性视网膜病变玻璃体切割术中及术后出血。在临床实践中，Chen等[4]第一次发现术前IVB有助于严重PDR患者玻璃体切割术的顺利进行。大量临床研究显示术前IVB等抗VEGF治疗能够改善PDR患眼的眼底情况。Ahmadieh等[16]的研究显示，IVB治疗后，玻璃体积血吸收显著加快，视力也明显提高，原计划行玻璃体切割术的9只PDR合并玻璃体出血的患眼不再需要手术干预。DaRLucena等[19]的研究提供了更加客观量化的证据，术前2周IVB患者的玻璃体切割术中助吸装置中，红细胞计数明显低于单纯行玻璃体切割术的患者。
纤维血管膜的回退主要表现为膜的分裂及分层，膜与视网膜的黏附力下降，更容易从视网膜剥离下来[33]。视网膜血流动力学发生改变，新生血管中血流量明显减少，术中出血量也因此下降，术野更加清晰，术中也不再需要反复调整灌注压，以达到压迫止血的目的，避免了高眼压的视神经损害。
一些研究者还分析了其他的术中、术后评估指标，例如眼内电凝使用频率、膜剪和膜镊使用情况等。手术中纤维血管增殖膜剥除的复杂程度总体来说取决于PDR严重程度、玻璃体视网膜黏附情况以及术中出血情况。Rizzo等[12]的研究证实术前应用抗VEGF治疗后，常常能够钝性直接剥除纤维血管膜，大大缩短了手术时间。
两项研究显示医源性视网膜裂孔在单纯行玻璃体切割术患者中的发生率更高，分析原因，研究者认为术前注射抗VEGF药物能够显著减少血管渗漏，减少视网膜厚度，并减轻充血程度，组织对牵拉力的耐受性更强，术中出血少、清晰的视野也能减少医源性视网膜裂孔的发生[12,14]。
在术后效果方面，主要分析的指标包括玻璃体出血的复发率、术后残余玻璃体积血清除时间及BCVA等。在早期玻璃体出血复发（术后1周内）方面，两组之间并没有明显差异。然而，在晚期玻璃体出血发生率方面，则表现出明显差异。虽然在玻璃体切割术中部分抗VEGF药物被清除，但根据已有研究及抗VEGF药物的药代动力学特点，在注射后第14天，可在视网膜中检测到药物成分，玻璃体切割术后，视网膜中存留的抗VEGF药物仍能够继续发挥作用，包括缩短术后玻璃体积血清除时间，术中破裂血管出血、残存纤维膜血管出血以及玻璃体腔内炎症因子都明显减少。玻璃体腔注射能够将术中损伤降到最小，使术后玻璃体积血清除快、屈光间质清晰度高。
DiLauro等[14]比较了玻璃体切割术前7d和20d注射抗VEGF药物的效果差异。研究结果显示两组术后效果之间没有明显统计学差异，但是20d组术中严重出血发生率、眼内电凝使用频率、医源性视网膜裂孔发生率、硅油填充比例、手术耗时以及玻璃体出血复发率均较高。研究者认为该原因可能为，在抗VEGF治疗后20d已进入血管收缩、纤维收缩阶段，引起TRD发生或加重，加大手术难度[4,34]。现有研究结论表明，IVB后10d是血管增生成分显著降低而血管收缩成分尚无明显作用的转折点[22]，因此把握合适的手术时机对术前应用抗VEGF治疗联合玻璃体切割术具有重大意义，但具体时间转折点的确定仍有待大样本的随机对照研究加以明确。
综上所述，现有研究显示，术前应用抗VEGF治疗能够显著减少PDR患者术中、术后不良事件发生。但部分研究者发现，在个别联合抗VEGF治疗的研究中出现了严重并发症，其原因已基本明确，临床中通过避免应用于高危人群、调整药量及手术时间，可能会减少并发症的发生。
本文作医院眼科教育部视觉损伤与修复重点实验室徐琼赵明威，已发表在《眼科学大查房》上。
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