第二十六章肾上腺皮质激素

第二十六章肾上腺皮质激素

[构效关系]

1、皮质激素为甾体化合物,其共同结构特点为C4~C5之间有一双键,C3上有酮基,C17上有二碳侧链(即C20上羰基和C21上羟基),系保持其生理活性所必需的

2、由于皮质激素作用广泛,不良反应多,为寻找高选择性化合物,曾对该类药物结构进行改造,人工合成了一系列皮质激素类药物，其结构改变与活性的关系概述如下:

(1)C1和C2间双键的引入:如将C1和C2之间改成不饱和双键,则糖代谢作用和抗炎作用增强,水盐代谢作用稍减弱,如可的松变为泼尼松(强的松)和氢化可的松

(2)甲基的引入:若在C6上引人甲基,则抗炎作用增强,水盐代谢作用减弱

(3)氟的引人:泼尼松龙C6加氟,C16加α-羟基,则成为曲安西龙;曲安奈德，抗炎作用增强,水盐代谢更弱。如将其C16以α-CH,或β-CH,取代,分别变为地塞米松(dexamethasone)和倍他米松(betamethasone),则抗炎作用大大增强,几乎无水盐代谢作用,作用持续时间延长。如泼尼松龙C,加氟,而C上再加一个氟,同时在C和C，上接以缩丙酮,变为氟轻松(fluocinolone,肤轻松),抗炎作用增强,但水盐代谢作用亦很强,主要外用治疗皮肤病。

第一节糖皮质激素类药物

1、生理状态下机体所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢,缺乏时可引起代谢失调乃至死亡;应激状态时,糖皮质激素大量分泌，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激

2、药理剂量(超生理剂量)时,糖皮质激素除影响物质代谢外,尚有抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。

[药动学]

1、注射、口服均可吸收，氢化可的松人血后约90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质类固醇结合球蛋白(CBG)特异性结合,少量与清蛋白结合

2、糖皮质激素类药物吸收后在肝中分布最多,血浆次之,脑脊液再次之。

3、本类药物主要在肝中代谢转化,首先是C4与C5之间双键被加氢还原,随后C3上酮基被羟基取代,代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合后由尿排出。

4、可的松与泼尼松等C11上酮基,在肝中转化为羟基,生成氢化可的松和泼尼松龙方有生物活性,故严重肝功能不全的患者只宜应用氢化可的松或泼尼松龙，氢化可的松血浆t1/2为1.5~2.5小时,但其生物学可长达8小时以上。

5、根据作用持续时间,本类药物可分为短效如氢化可的松、可的松,作用持续8~12小时;中效如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙,作用持续12~36小时;长效如地塞米松、倍他米松,作用持续36~54小时。

[作用机制]

1、糖皮质激素类药物作用的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、胸腺等,因而作用广泛而复杂。

2、本类药物大部分效应系糖皮质激素受体(GR)介导的基因效应,即与细胞内GR结合,通过启动基因转录或阻抑基因转寻，促进合成某些特异性蛋白质,或抑制某些特异性蛋白质合成,从而产生药理生理效应

3、非基因快速效应是糖皮质激素发挥作用的另一重要方式,其特点为起效迅速、对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。

4、非基因快速效应的机制涉及;

①通过细胞膜上糖皮质激素受体介导(非基因的受体介导效应):除了糖皮质激素核受体外,尚存在细胞膜糖皮质激素受体,该受体主要结构已基本清楚,已成功克隆

②对细胞能量代谢的直接影响

③细胞质受体的受体外成分介导的信号通路

药理作用

(1)抗炎作用:本类药物具有强大的抗炎作用,对感染性、化学性、物理性、免疫性或缺血性组织损伤等原因引起的炎症,包括炎症病理发展过程的不同阶段都有显著的非特异性抑制作用在炎症的急性阶段

本类药物抗炎作用的主要机制是基因效应,激动细胞内CR,产生相应的基因效应变化,发挥抗炎作用,具体表现主要为:

1)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响:

①增加炎症抑制蛋白脂皮质素1的生成,继之抑制磷脂酶A,,影响花生四烯酸代谢的连锁反应,使具有扩血管作用的前列腺素PGE,、PGI等)和有趋化作用的白三烯类(LTA，、LTB,、LTC,和LTD,)等炎症介质减少;

②抑制一氧化氮合酶和环加氧酶-2等的表达,从而阻断NO、PGE,等相关介质的产生;

③诱导血管紧张素转化酶的生成,以降解可引起血管舒张和致痛作用的缓激肽。

2)对细胞因子及黏附分子的影响:本类药物不仅抑制多种炎性细胞因的产生,而且可在转录水平上直接抑制某些黏附分子(如E-选择素)及细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达;此外,还影响细胞因子及黏附分子生物学效应的发挥。另一方面,本类药物还可增加多种抗炎介质如NF-kB抑制蛋白1(IkB1)、IL-10、IL-12、IL-1RA(interleukin-lreceptorantagonist)的表达。

3)对炎细胞凋亡的影响:参与炎症反应的单核细胞、多型核粒细胞、巨噬细胞及血小板等称为炎细胞。本类药物能诱导炎细胞凋亡,系由GR介导基因转录变化,激活caspase和特异性核酸内切酶所致。诱导细胞凋亡是本类药物抗炎作用的重要分子机制。

(2)免疫抑制与抗过敏作用

1)免疫抑制作用:本类药物对免疫反应的多个环节具有抑制作用,包括抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原;阻碍淋巴母细胞转化,破坏淋巴细胞;干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集等,抑制淋巴因子所引起的炎症反应故可抑制皮肤迟发性变态反应和异体组织脏器移植的排斥反应。小剂量主要抑制细胞免疫;大剂量可抑制B细胞转化成浆细胞,减少抗体生成,抑制体液免疫。对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。

2)抗过敏作用:在免疫过程中,抗原-抗体反应导致肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,从而产生一系列过敏性反应症状。本类药物可减少上述过敏介质的产生,抑制过敏反应所发生的病理变化,因而能解除或减轻过敏性反应症状。

(3)抗休克作用:超大剂量糖皮质激素类药物可用于治疗中毒性、心源性和过敏性休克,其抗休克作用与下列因素有关:

①抑制某些炎症因子的产生,减轻全身炎症反应综合征及组织损伤

②稳定溶酶体膜,阻止蛋白水解酶释放,减少心肌抑制因子的形成

③增强心肌收缩力,扩张痉挛收缩的血管,并能降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克状态

④提高机体对细菌内毒素的耐受力,但对外毒素则无防御作用。

(4)对物质代谢的影响

1)糖代谢:本类药物能促进糖异生,减少外周组织对葡萄糖摄取和利用,从而使血糖升高。同时可使肝糖原、肌糖原合成增加。

2)蛋白质代谢:本类药物能使胸腺、淋巴结、肌肉、皮肤、骨等肝外组织内蛋白质分解代谢加强,血清中氨基酸含量和尿中氮排泄量增加,造成负氮平衡;大剂量还能抑制蛋白质合成。因此长期大量使用可致患者生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、胸腺及淋巴组织萎缩、骨质疏松和伤口愈合延缓等。

3)脂肪代谢:短期应用本类药物对脂肪代谢无明显影响。长期大剂量应用可升高血浆胆固醇,激活四肢皮下的脂酶,促进皮下脂肪分解而重新分布在脸、上胸、颈背、腹及臀部,形成诸如水牛背、满月脸之类的向心性肥胖。

4)水和电解质代谢:糖皮质激素类药物也有较弱的盐皮质激素样作用,长期大量应用通过作用于盐皮质激素受体,显示保钠排钾作用。一些合成品如地塞米松、倍他米松等,此作用极弱。然而,在继发性醛固酮增多症时,糖皮质激素类药物具有抗醛固酮和拮抗抗利尿激素的作用,显示排钠利尿的功效。本类药物对钙的肠道吸收和在肾小管内重吸收,皆有抑制作用,使尿钙排出增加,血钙降低,长期使用会造成骨质疏松。

(5)其他作用

1)允许作用:糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用,但可给其他激素发挥作用创造有利条件,称为允许作用。例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的收缩血管作用和胰高血糖素的升高血糖作用等。

2)血液与造血系统:糖皮质激素能降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞数,单次给予氢化可的松可在4~6小时内发挥作用,持续24小时。这是由血细胞从外周血向淋巴组织的重分布所致。相反,糖皮质激素能刺激骨髓造血功能,使红细胞和血红蛋白含量增加。大剂量可使血小板和纤维蛋白原增加,缩短凝血酶原时间;刺激骨髓的中性粒细胞释放入血而使中性粒细胞数增多,但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解功能,减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。

3)中枢神经系统:本类药物能提高中枢神经系统兴奋性,出现欣快、激动、失眠等,偶可诱发精神失常,大剂量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作。

4)骨骼和骨骼肌:长期大量应用本类药物可致骨质疏松。允许浓度的糖皮质激素对维持肌肉的正常功能是必需的,缺乏时表现为软弱、疲劳等,过量则可致类固醇肌病。

5)消化系统:本类药物能使胃蛋白酶和胃酸分泌增多,增加食欲,促进消化,但大剂量应用可诱发或加重胃及十二指肠溃疡。

6)糖皮质激素类药物尚有退热和增强应激能力等作用。

[临床应用]

(1)严重感染或预防炎症后遗症

1)严重急性感染:主要用于治疗中毒性感染或同时伴有休克,如中毒性菌痢、暴发型流行脑膜炎、重症伤寒、中毒性肺炎、猩红热及脓毒症(败血症)等，一般感染不用。在同时应用足有效的抗菌药物控制感染前提下,可用本类药物作辅助治疗

2)防止某些炎症的后遗症:如果症状发生在人体重要器官,由于炎症损害或恢复时产生粘和瘢痕,将引起严重的功能障碍。应用本类药物可以减少炎性渗出,减轻愈合过程中纤维组过度增生,抑制粘连及瘢痕的形成,防止后遗症的发生。如脑膜炎、心包炎、损伤性关节炎、风性心瓣膜炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等,早期应用可防止后遗症的发生。眼科疾病如角炎、虹膜炎、视网膜炎和视神经炎等眼炎,应用本类药物后也可迅速消炎止痛,防止角膜浑浊瘢痕粘连的发生。有角膜溃疡者禁用。此外,糖皮质激素类药物也用于脑创伤、脑出血、蛛网下腔出血等的治疗。

(2)自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病

1)自身免疫性疾病:如对严重类风湿疾病、重症全身性红斑狼疮、硬皮病、肾病综合征、自免疫性贫血、重症肌无力、多发性皮肌炎等,应用本类药物可缓解症状但不能根治。对多发性肌炎、重症全身性红斑狼疮,本类药物为首选药物。长期应用易产生不良反应,一般采用综合法,不宜单用。

2)器官移植排斥反应:本类药物可抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应,常与其他免疫抑制剂联合应用。

3)过敏性疾病:如荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等。一般在应用其他抗过敏药物无效时或严重病例,才选用本类药物作辅助治疗。吸入型糖皮质激素类药物已作为防治支气管哮喘的一线用药,效果较好且安全可靠,副作用少。

(3)抗休克治疗:对感染中毒性休克,在有效的抗菌药物治疗下,可及早、短时间突击使用大剂量本类药物;待微循环改善、脱离休克状态时停用,且尽可能在抗菌药物之后使用,停药则在撤去抗菌药物之前。但在治疗严重脓毒症及脓毒症休克时,氢化可的松的剂量不超过mg/d。对过敏性休克,本类药物为次选药,可与首选药物肾上腺素合用。对低血容量性休克,在补液、补电解质或输血效果不佳者,可合用超大剂量的本类药物。

(4)替代疗法:用于急性或慢性肾上腺皮质功能减退症,脑垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后。

(5)局部应用:本类药物对常见的皮肤病,如接触性皮炎、瘙痒、湿疹、银屑病、神经性皮炎等均有效,宜选用氢化可的松或氟轻松等软膏、栓剂或洗剂局部用药。鼻腔局部应用本类药物可治疗变应性鼻炎、鼻息肉以及伴发鼻息肉的鼻窦炎,疗效优于抗组胺药,副作用轻微。

(6)血液病:可用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗,但疗效不一,且短暂缓解,停药后易复发。

[不良反应]单剂量一般不产生不良反应;应用数日,除非剂量特大,一般也不产生不良反应。长期大剂量应用,易产生各种不良反应,主要有:

(1)长期大剂量应用引起的不良反应

1)医源性肾上腺皮质功能亢进症:又称库欣综合征：系过量用药导致脂肪代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为肌无力与肌萎缩、皮肤变薄、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、水肿、高血压、高脂血症、低钾血症、糖尿、骨质疏松等,停药后一般可自行恢复正常。

2)诱发或加重感染:系本类药物降低机体防御功能的缘故。长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散,在治疗严重感染性疾病时,必须给予有效、足量、敏感的抗菌药物。可使原来静止的结核病灶扩散、恶化,因而肺结核、脑膜结核、淋巴结结核、腹膜结核等患者使用本类药物应合用抗结核病药物。

3)心血管系统并发症:长期应用本类药物,由于水钠潴留和血脂升高,可引发高血压和动脉粥样硬化,还可引起脑卒中、高血压性心脏病等。

4)消化系统并发症:本类药物可刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌,降低胃肠黏膜对胃酸的抵抗力,诱发或加重胃、十二指肠溃疡,甚至发生消化道出血和穿孔。溃疡的特点是表浅、多发,易在幽门前窦部发生,症状少,呈隐匿性,出血或穿孔率较高,有“甾体激素溃疡”之称。本类药物可使水杨酸盐的消除加快,降低其疗效,两药合用可加大发生消化性溃疡的危险性。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。

5)肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合迟缓等:与本类药物对机体物质代谢的影响有关。骨质疏松多见于儿童、绝经期妇女和老人,严重者可发生自发性骨折,可补充蛋白质、维生素D和钙盐。由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡,还可影响儿童生长发育。孕妇妊娠头三个月使用本类药物偶可引起胎儿畸形;妊娠后期大量应用,尚可抑制胎儿下丘脑-垂体轴,引起肾上腺皮质萎缩,出生后产生肾上腺皮质功能不全。

6)糖尿病:长期应用超生理剂量将引起糖代谢的紊乱,约半数患者出现糖耐量受损或糖尿病,称之类固醇性糖尿病,此对降血糖药物敏感性较差。如出现可减少本类药物用量,最好停用;如不能停用,应酌情给予降血糖药物或胰岛素治疗

7)其他:可导致白内障,儿童更易发生,停药后可能不会完全恢复,甚至继续加重,故长期应用时应定期进行裂隙灯检查。尚可导致糖皮质激素性青光眼。有报道,长期应用本类药物的患者约40%发生青光眼,应予注意。尚能诱发精神病或癫痫。

(2)停药反应

1)医源性肾上腺皮质功能不全:系长期大剂量使用本类药物,反馈性抑制下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴,引起肾上腺皮质萎缩的缘故。长期应用特别是连日给药的患者,减量过快或突然停药,尤其是遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时,可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、食欲减退、肌无力、低血糖、低血压、休克等,需要及时抢救。防治措施:停药时必须逐步减量,不可骤然停药;停药后可连续应用适量ACTH;停药后1年内如遇应激情况时，应及时给予足量的糖皮质激素。

2)反跳现象:症状控制之后减量太快或突然停药可使原病复发或加重,这是反跳现象。原因可能是患者对激素产生了依赖性或症状尚未被充分控制。常需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再缓慢减量、停药。

[禁忌证]药物不能控制的病毒、真菌等感染,活动性结核病,骨质疏松症,肾上腺皮质功能亢进症,严重高血压,糖尿病,孕妇,骨折或创伤修复期,新近胃肠吻合术,活动性消化性溃疡病,角膜溃疡,精神病(曾患或现患)和癫痫等。

第二节盐皮质激素类药物

1、以醛固酮为主的盐皮质激素对维持机体正常的水、电解质代谢发挥重要作用，其合成和分泌主要受血浆电解质组成和肾素-血管紧张素系统的调节

2、盐皮质激素类药物有去氧皮质酮等,可促进肾远曲小管和集合管对钠离子的主动重吸收,伴有氯离子和水的重吸收,同时使钾离子和氢离子排出增加,其中潴钠离子的作用为原发的。

3、本类药物潴钠排钾机制与其基因效应有关,可能通过生成醛固酮诱导蛋白(AIP),使肾小管上皮细胞上皮钠通道(ENaC)活性增强,从而促进肾小管细胞膜对钠离子的主动重吸收。

4、主要用于治疗慢性肾上腺皮质功能减退症,补充因皮质功能减退而引起的盐皮质激素分泌不足,故是一种替代疗法。

5、过量或长期使用易引起水钠潴留、高血压、心脏扩大和低钾血症等。

第三节皮质激素抑制剂

抗醛固酮药物中的螺内酯(见第十六章利尿药),属于皮质激素抑制剂。本类药物临床上常用的还有氨鲁米特等

氨鲁米特aminoglutethimide

1能阻断胆固醇转变成孕烯醇酮,抑制所有具有激素活性类固醇的合成,包括氢化可的松和醛固酮的合成，还能加速某些类固醇的消除,能有效减少肾上腺肿瘤和ACTH过度分泌时氢化可的松的增多,具有治疗价值。

3、主要不良反应有嗜睡、乏力、头晕等中枢神经抑制症状。

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