重视糖尿病黄斑水肿的个体化治疗

陈翀，刘堃

上海交通医院眼科国家眼部疾病临床医学研究中心上海市眼底病重点实验室上海市眼视觉与光医学工程技术研究中心上海市眼科疾病精准诊疗工程技术研究中心

通信作者：刘堃,Email:drliukun

关键词：黄斑水肿/治疗；糖尿病视网膜病变/并发症；述评

引用本文：陈翀,刘堃.重视糖尿病黄斑水肿的个体化治疗.中华眼底病杂志,,36(2):89-93.doi:10./cma.j.issn.-..02.

正文

糖尿病黄斑水肿（DME）因病变主要累及与视功能密切相关的黄斑区而成为糖尿病患者视力损伤甚至致盲的主要原因之一。早期治疗糖尿病视网膜病变（DR）研究（ETDRS）将具有临床意义的黄斑水肿（CSME）定义为黄斑中心μm范围内的视网膜增厚或黄斑中心μm范围内的硬性渗出伴有邻近视网膜增厚，或不小于1DD的视网膜增厚区且其任何部分在黄斑中心凹1DD内。除了严格控制血糖、血压、血脂等全身因素之外,抗VEGF药物、类固醇药物以及激光光凝治疗是目前DME眼局部治疗的主要方法。然而，DME的发生发展机制尚不完全清楚，现有的各种治疗方式有其自身的优点和不足之处。加强治疗手段选择的针对性，对DME患者进行个体化治疗应受到广大眼科医师的高度重视。

1DME的眼部治疗

1.1抗VEGF药物治疗

目前玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为治疗DME的一线手段，无论是抗体类的雷珠单抗还是融合蛋白类的阿柏西普和康柏西普，均表现出良好的治疗效果。患者对治疗的初始反应有助于对预后的判断。有研究对DME患者进行2年随访观察发现，若患者在抗VEGF药物治疗后3个月内初始反应良好，则最终视力也将较好。

根据对治疗的应答，DME可分为慢性或非慢性DME。若抗VEGF药物治疗4次或治疗6个月后，BCVA增长不超过5个ETDRS字母或中央视网膜厚度降低少于10%，则诊断为无应答或慢性DME。除VEGF以外的其他机制可能是DME的主要致病因素，如促炎性细胞因子和胶质细胞活化（神经变性）。因此，使用抗炎药（如皮质类固醇）或神经保护药（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂）都将可能是更有效的治疗策略。根据OCT等眼底影像特征早期识别DME患者的类型（如血管源性或炎症性）对于判断抗VEGF药物或抗炎治疗的视功能预后以及实施个体化治疗至关重要。

1.2激光治疗

在抗VEGF药物治疗出现之前，黄斑局灶或格栅样激光光凝是DME的主要治疗方式。在ETDRS中，CSME患者接受激光治疗后，中度视力丧失的风险减半。激光治疗可以封闭渗漏的微动脉瘤并触发内皮修复，从而减少血视网膜屏障的渗漏。它还可以刺激RPE，激活和上调与光感受器代谢、突触功能、结构蛋白和粘附分子相关的细胞因子和生长因子，促进DME视网膜细胞外液的再吸收。虽然目前抗VEGF药物是DME的一线治疗方案，但对于不累及黄斑中心凹的CSME患者，局灶或格栅样激光光凝治疗仍然具有较好的疗效。此外，激光治疗视网膜无灌注区也可能进一步减少VEGF的产生。有临床研究发现，抗VEGF药物联合激光治疗较单一抗VEGF药物治疗，患者视功能改善更佳，复发率更低。而至于联合激光治疗的时机，有待于进一步研究探索。

1.3类固醇治疗

类固醇类药物可减轻DME的炎症反应[25]。曲安奈德玻璃体腔注射可以改善黄斑水肿并提高视力，但白内障发生与眼压升高是影响其应用的主要因素。在对其他视网膜血管疾病的研究中发现，较低剂量的类固醇即可达到相似的疗效并减少并发症的发生。为此，长效、缓释的类固醇植入物被研发，其中0.7mg缓释性、生物可降解的地塞米松玻璃体腔植入物Ozurdex在美国被批准应用于DME的治疗。类固醇治疗在抗VEGF药物治疗效果不佳的情况下可作为新的治疗选择，或可用于降低慢性、持续性或复发性DME的治疗频次。

DME患者影像学特征对地塞米松植入物疗效判断有预测作用。最新的研究表明，存在视网膜下液或浆液性黄斑脱离、椭圆体带连续、无外层视网膜强反射斑的患者对地塞米松植入物的反应较为良好。对其进一步研究有助于今后结合影像学特征进行个性化精准治疗。

2DME的全身给药治疗

DME尚无完备的全身给药方案，目前正在研发或进行临床试验的口服或静脉注射药物包括：（1）蛋白激酶C抑制剂。其可以抑制DME患者过高的血管通透性，减轻黄斑水肿，降低部分患者的视力丧失率。高选择性蛋白激酶C抑制剂全身应用安全性更好。（2）肾素-血管紧张素阻断剂（fenofibrate）。其除了有助于降低血压外，对阻止DR的发生和发展也具有益处，可以减少DME患者激光治疗次数，但对DME的疗效尚待确定。（3）趋化因子受体拮抗剂。目前认为其可以通过减少对BRB的破坏而减轻黄斑水肿。（4）mTOR抑制剂（sirolimus）。它是一种具有抗增生和免疫抑制作用的药物，能下调VEGF表达。Ⅰ期临床试验研究结果已证实其具有改善DME患者视力和黄斑水肿的作用。（5）血浆激肽-激肽释放酶抑制剂（KVD）。其可能具有抑制DME患者视网膜血管通透性过高的作用。（6）血管内皮细胞蛋白酪酸磷酸酶抑制剂。其可以促进Tie2的活化，减少血管渗漏和新生血管的生成。（7）TNFα特异性单克隆抗体（infliximab）。其治疗DME的初步研究结果显示，治疗组较安慰剂组具有更好的视功能结局。除此之外，视网膜神经变性是DR发病早期的重要表现，可导致血视网膜屏障破坏，增加VEGF的产生。因此，神经保护治疗可能为DR和DME的预防和治疗提供一种新的途径。

3问题与展望

尽管近十年来我们在DME的治疗方面取得了重要进展，但对于某一抗VEGF药物治疗无应答的患者，是否以及何时更换另一种抗VEGF药物、何时更换类固醇药物以及更换治疗方案的依据和标准目前仍然没有统一的答案。目前对于DME的病理生理过程了解仍不尽完善，进一步识别新的治疗靶点、开发新的给药方法、延长药物作用时间，同时进一步识别影响视功能预后的基线时生物标志物，继续研究新的预防和筛查策略以减少DR和DME对公众健康的影响，将是我们未来努力的方向。

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