遗传性球形红细胞增多症

叶向军卢兴国

遗传性球形红细胞增多症（HS）是遗传性红细胞膜缺陷性溶血性贫血中的最常见类型。本病最初由年的两位比利时医师Vanlair和Masius报道，年Ghauffard发现网织红细胞增多和红细胞渗透试验增加是本病的主要特征，还确认切脾可以纠正患者的溶血和贫血。

一、定义

遗传性球形红细胞增多症（HS）主要是由红细胞膜蛋白（锚蛋白、α血影蛋白、β血影蛋白、带3蛋白等）垂直连接的先天性缺陷导致膜脂质双层不稳定，以出芽形式形成囊泡丢失膜组分，使膜表面积与容积比例降低，细胞球形化（红细胞因丧失其薄的双凹圆盘形状、变厚趋于球形而在外周血中出现不同典型程度的球形细胞）并因此变形性降低而被单核巨噬细胞识别与清除（血管外溶血，脾大和网织红细胞增多）而发生的遗传方式多样、临床表现轻重不一的慢性病程常伴急性发作，切脾可以明显改善症状的，常见遗传性膜缺陷性溶血性贫血。

二、遗传方式

HS的遗传方式较为复杂。主要是常染色体显性遗传（约占75%），其次是常染色体隐性遗传（约占25%）和不典型性遗传。基因位于8号和12号染色体短臂上。也有部分HS缺乏明显的家族史，与基因突变有关，其后代约一半患HS。

遗传方式上的多样性造成临床表现不同。即使在同一个家系中，有些患病个体溶血程度会有很大差异。典型的常染色体显性遗传纯合子患者很少，可能因致命的重度贫血而难以生存。HS有较高的自发性基因突变率，新生突变多发生在CpG岛（基因组中富含CpG的单拷贝非甲基化基因座），导致缺失或插入，以常染色体隐性遗传方式传给后代。

三、病理生理

HS的病因主要是红细胞膜的遗传性缺陷，但其异常方式和机制较为复杂。正常红细胞膜是由双层磷脂和多种膜蛋白与膜骨架蛋白构成。膜骨架蛋白主要有血影蛋白（收缩蛋白）、锚蛋白、带4.1蛋白、带4.2蛋白、带4.3蛋白和肌动蛋白。膜骨架蛋白通过锚蛋白（一部分通过带4.1蛋白）固定于脂质双分子层中，带4.1蛋白通过带4.3蛋白或锚蛋白的结合而加固上述蛋白的连接。HS患者红细胞膜骨架蛋白由于基因突变而表达缺失（表12-3）。大多数锚蛋白突变为移码突变或无义突变，导致锚蛋白分子缺陷、锚蛋白缺乏或者两者都有。结果使未被膜骨架蛋白支持的膜脂质丢失，膜表面面积减少（相当于细胞体积出现减少或相对性减少），变形性降低，同时红细胞膜通透性增加、钠水滞留、细胞的双凹盘形增厚，向球形细胞发展。这些异常红细胞被脾脏扣留和吞噬，最终导致溶血和贫血。

红细胞渗透脆性是通过红细胞在渗透压逐渐降低的盐浓液中的溶解程度而显示的红细胞特征。正常红细胞由于胞膜的盈余使得细胞呈现圆盘状和丰富的表面积，能通过膨胀增大容积，具有一定的抗脆性度，而球形细胞的容积已达其相应表面积的最大程度，故比正常红细胞破裂所需浓度高的盐水浓液中即被破坏。红细胞脆性增高是HS球形细胞增多的一个实验室特征。一些HS红细胞脆性试验（新鲜血液标本）正常，而血液经过温育后（37℃，24小时）再进行红细胞脆性试验，则明显增高，曾被看为诊断HS的一个标准试验。这是由于HS红细胞在温育后加重了原本存在的膜渗漏和不稳定性缺陷，使得其比正常红细胞更易丢失膜表面积而显露出脆性方面的缺陷，红细胞脆性明显增高。

表12-3HS的分子病因（膜蛋白垂直作用障碍）

锚蛋白缺陷

血影蛋白缺陷

氨基酸替代

α链缺陷

移码突变和无义突变

β缺陷

δ非翻译区/启动子突变

带4.2蛋白异常

剪接异常

带3蛋白缺陷

基因缺失

平衡易位

（一）膜蛋白缺陷的种类

导致HS的膜蛋白缺陷有多种：血影蛋白（收缩蛋白、谱蛋白）、锚蛋白、带3蛋白（溶质载体家族4阴离子交换体成员-1）、带4.1蛋白、带4.2蛋白、带4.9蛋白、Rh抗原缺乏以及不明原因的缺陷。常见的血影蛋白α、β基因分别位于1q22-23和14q23-24，锚蛋白基因位于8p11.2，带3蛋白位于17q21-22，带4.1蛋白位于位于1p33-34.2，编码带4.2蛋白的EPB42定位于15q15-21（表12-1）。这些基因突变的结果是相应的膜蛋白缺乏或异常。我国HS缺陷的膜蛋白多见的是带4.1蛋白，其次是血影蛋白和带3蛋白；欧美国家以锚蛋白、血影蛋白和带3蛋白的缺陷为多见，日本则以4.2蛋白缺陷为多见。

（二）膜蛋白的分子病变

易患血红蛋白病和红细胞酶病的特定人群有高频率的突变热点，而HS中分子缺陷极不一致。鉴定HS膜蛋白基因序列多为点突变，少数为mRNA加工异常或低表达等突变体，一般还有突变后发生的膜蛋白缺乏。

1．α血影蛋白缺乏血影蛋白是红细胞膜骨架中含量最丰富和分子量最大的蛋白，由α、β两个亚单位组成异二聚体并进一步交联形成四聚体或更高级的交联体，自身交联缺陷是引起HE（包括遗传性热异形性红细胞增多症）的病因，复合杂合子或不影响α、β链自身交联的纯合子缺陷则引起严重的HS。因此，HS的部分患者有血影蛋白的缺乏。

α血影蛋白缺乏常见于常染色体隐性遗传HS。血影蛋白α链第位Ala被Asp置换的点突变，可以发生正常α血影蛋白合成减少或分子不稳定。由于红系细胞中α血影蛋白的合成量是β血影蛋白的3~4倍，故一个等位基因失活仍可有正常量α血影蛋白与β血影蛋白结合成异二聚体被装配在膜上，临床上表现为无症状的分子缺陷携带。如果为α血影蛋白纯合子或双杂合子，则装配在膜上的血影蛋白明显减少，临床上表现为严重的溶血。

2．β血影蛋白缺乏常见于常染色体显性遗传HS。血影蛋白β链第位Trp被Arg置换而发生的点突变，使β血影蛋白合成减少或分子不稳定，失去了与带4.1蛋白的结合功能，同时影响到与肌动蛋白的结合。除了点突变，还有移码突变等。β血影蛋白缺乏的临床表现呈多样性。临床上，血影蛋白缺乏的严重程度与红细胞球形变程度、耐受剪切力的程度、溶血程度和切脾后的反应性相关。

3．锚蛋白缺乏在常染色体隐性遗传和显性遗传HS中均有锚蛋白缺乏（约见于30%~60%的HS患者），约20%为新生突变（无家族史），也是典型显性遗传的HS最常见病因。锚蛋白通过血影蛋白-2.1-带3蛋白的连接成为血影蛋白垂直连接膜上的主要骨架（通过血影蛋白提供膜骨架的主要连接，通过带3蛋白提供膜脂质双层的连接），破坏这些连接的任何一个蛋白异常都可以导致细胞膜的稳定性降低。典型的HS最常见的原因是锚蛋白异常，突变多发生在锚蛋白基因编码区，少数在启动子上，结果都导致锚蛋白减少，成为红细胞膜稳定性降低的主要原因。当锚蛋白原发性缺乏时，连接的血影蛋白则出现继发性缺乏，两者同步缺陷的程度基本相等，两者同时缺乏较为常见。常染色体显性遗传HS这两种蛋白为轻度缺乏，隐性遗传HS这两种蛋白为重度缺乏。8号染色体锚蛋白基因位点发生缺失或易位时，还可以表现为智力发育迟缓、特殊面容和性腺发育不全。

4．带3蛋白缺乏在HS中，带3蛋白缺乏仅见于常染色体显性遗传HS患者（约见于20%~40%的HS患者），有50余种突变。突变在带3蛋白的胞质区、穿膜区和膜外区三个结构域都有发生。在常见突变的穿膜区肽链上的多个精氨酸发生突变，影响带3蛋白合成后的折叠和插入内质网组装进入红细胞膜，从而影响二聚体（不能与带2.1蛋白结合）与四聚体（四聚体阴离子通道功能障碍）的转换，使异常的带3蛋白随膜脂微囊泡脱落而丢失。较多患者还伴有带4.2蛋白的缺乏。带3蛋白缺陷患者大多为杂合子，红细胞除了球形特征外，还易见蘑菇样或螯状形态，临床表现轻度至中度贫血。带3蛋白缺陷纯合子见于双亲为轻型HS，临床表现严重，可见新生儿水肿、严重贫血甚至危及生命，但此型很少见。

5．带4.2蛋白缺乏带4.2蛋白缺陷见于常染色体隐性遗传HS，缺陷基因在日本人群中常见。带4.2蛋白通过多种方式（与带3蛋白结合稳定锚蛋白与带3蛋白的连接、与带4.1蛋白结合组成细胞骨架中的结合复合物等）维持膜骨架垂直与水平的连接，带4.2蛋白发生的点突变（如第位的Ala被Thr置换）或移码突变，即可影响膜骨架蛋白与膜结合减弱，使膜丢失形成球形细胞、口形细胞等，临床上表现为轻度和中度贫血。继发性带4.2蛋白缺乏还见于带3蛋白突变和胆管梗阻患者。后者也可以出现红细胞的形态改变，如靶形、靴刺形（spur）。

6．带4.1蛋白缺乏带4.1蛋白是细胞骨架与脂质双层相连的重要垂直连接点，也是膜骨架网络水平连接三联复合物（血影蛋白、肌动蛋白和带4.1蛋白）的主体组分。带4.1蛋白原发缺陷性HS，形态上表现球形和球口形，也可以呈咬痕样变化。国外报道的带4.1蛋白仅见于HE，但在部分HS中有继发性缺陷。

（三）球形变化与溶血

球形红细胞的形成是由于膜蛋白垂直与水平连接的缺陷导致膜脂微囊泡自发释出，也因脾脏的作用使红细胞膜组分进一步丢失的结果。构建膜蛋白垂直和水平连接的主要组分是血影蛋白，与之相连的是锚蛋白、带3蛋白、带4.1蛋白和带4.2蛋白（前述），并由此构成两种球形化机制：血影蛋白或锚蛋白缺陷途径所致的和带3蛋白或带4.2蛋白缺陷途径导致带3蛋白缺乏所致的细胞球形化机制（图12-1）。因此，这些膜蛋白的缺失影响膜骨架网络与脂质双层膜的水平连接，使未被骨架连接（支持）的脂质区侧向移动，向外“生芽”形成膜泡状突起并以脂质微囊泡形式释出，导致红细胞膜的完整丢失，表面积减少，再由大球形细胞再变成小球形细胞。

另一方面，红细胞内侧膜的缺陷，使钠钾-ATP酶或钙镁-ATP酶等阳离子泵功能异常，细胞内钠钙滞留，渗透压增高，水分进入增加，消耗更多的ATP，使细胞容积增加而膜表面积相对缺失，膜表面积/体积比进一步降低，也促使球形形成。

图12-1红细胞球形化和脾的作用

HS红细胞的特点是细胞膜表面积的减少，膜表面积的减少是由膜脆性增加引起，脆性增加又是膜蛋白缺陷使膜囊泡化和释放，导致细胞球形变。A为血影蛋白或锚蛋白缺陷致使膜骨架蛋白密度减低，脂质双层失去稳定性并释放含有带3蛋白的微囊泡；B为带3蛋白或带4.2蛋白缺陷导致带3蛋白缺乏，脂质稳定性也丧失，释放不含带3蛋白的微囊泡。a、b途径的结果均使红细胞膜丢失、表面积减少、细胞球形化、变形性降低，这一异常红细胞在脾脏被捕获或滞留，并在脾脏不利的环境中促使红细胞膜进一步的丢失而形成更为典型的小球形细胞；红色箭头示意球形红细胞有大到小的变化

球形细胞的形成还与脾脏的微环境有关。脾脏微环境具有低pH值、低糖、低ATP、低氧和巨噬细胞产生的局部高浓度毒性自由基的特定环境，均增加HS异常红细胞的代谢强度，促使红细胞膜的进一步丢失和球形形态的进一步形成（图12-1）。HS红细胞在脾索平均滞留10~min，进入脾脏的血液有1%~10%滞留在充血的脾索，其余的血流快速进入静脉循环。经过脾脏而逃逸的HS红细胞呈现典型的深染小球形红细胞或中央浅染区消失的小红细胞。球形细胞是变形性降低的较为僵硬的细胞，脾脏是破坏球形细胞的主要脏器。膜表面积减少的球形细胞因不能通过脾窦而被扣留、蓄积于红髓，使红髓充盈肿大是HS脾大的病理基础。

脾切除后球形红细胞有所减少或依然存在，但红细胞被过早破坏的过程停止。

四、临床特征

HS的临床表现差异很大，典型HS表现为溶血（贫血、黄疸、网织红细胞增多、胆结石和脾肿大）、球形细胞增多、红细胞脆性增高和阳性家族史。

（一）流行病学

HS见于世界各地，男女均可发病，见于任何年龄，但以儿童和青壮年为多见。发病年龄越小病情越重。在我国HS不少见，是红细胞膜缺陷性溶血性贫血中最多见者，但确切发病率不详。从报道的病例看，HS在我国北方居遗传性溶血性贫血首位。在欧美，本病多见，发病率约为1/~；在北欧，本病是最常见的遗传性溶血性贫血，一些局部地区发病率可以高达男性1/50，女性1/80；在美国和英国大约每人中有1人患HS。

（二）主要症状

在不同患者中症状的轻重变化大，但主要的症状表现为黄疸、贫血的多次发作与肝脾肿大。这些症状在幼年期即可出现，一些病例当时未被察觉，至成年症状明显后才被诊断。贫血发生时，黄疸常相伴随，但轻重不一。脾肿大几乎都存在，但大多为轻度至中度肿大。肝脏也可以轻度肿大。患者平时一般情况尚可。有时，在感染、劳累或情绪激动后，还有在妊娠、老年造血减退时，可以诱发或加重溶血，或者突发大量溶血的溶血危象（常由感染诱发，一般不需要治疗干预），其特征是黄疸加重、脾增大、网织红细胞进一步增高；还可发生骨髓红系造血再生障碍的再障危象（常由微小病毒B19感染），贫血突然加重，血红蛋白常降至正常水平的一半，持续约一周至十余天。

在婴儿期，贫血是最主要的症状，有些患儿需要输血；约半数新生患儿有黄疸，但大多数经光照治疗可以控制；少数患儿在宫内或出生不久即发生严重的溶血性贫血，持续至1岁，可能需要定期输血和（或）早期切脾，这些患儿常有血影蛋白的明显缺乏。在儿童期，贫血常因感染而发作，也可由于代偿性造血而贫血很轻甚至无贫血，且易于漏诊。

胆结石为常见并发症，即使贫血较轻也会发生。胆石症在2岁以内很少见，随着年龄增长而增加，据报道，2~10岁患者胆石症发生率为5%，11~50岁患者为45%，老年患者为65%。其他并发症有巨幼细胞性贫血危象、皮肤溃疡、痛风等。

大约20%~30%的HS患者表现为代偿性溶血，即红细胞破坏与生成平衡，血红蛋白浓度基本维持在正常水平，网织红细胞轻度增多（低于6%），球形细胞增多也可以不明显，其中约40%患者无球形细胞。

（三）分型与临床

HS由于红细胞膜异常的类型、不同功能和遗传方式的差异，在临床上表现出很大的不同，具有明显的异质性特征。HS的溶血程度与溶血的代偿程度有关，根据遗传特征或临床上表现的异常程度将HS进行分型。

1．遗传学分型按遗传方式分为常染色体显性遗传HS、常染色体隐性遗传HS和新生突变HS等类型。常染色体显性遗传纯合子患者溶血最严重，常发生致命性溶血性贫血，临床上极其少见；杂合子患者表现为轻度至中度溶血性贫血，部分患者无贫血，多见。常染色体隐性遗传患者，溶血症状常比常染色体显性遗传杂合子患者为严重。

2．年龄分型分为幼年型和成年型HS。幼年型HS多表现为中度至重度贫血；成年型HS多表现为轻度至中度贫血，但随着年龄增高，至老年阶段时由于骨髓代偿性造血功能的减退而易于发生严重的溶血性贫血。

3．临床分型分为无症状携带者、轻度HS、中度HS和重度HS（表12-4）。

（1）无症状携带者：表观正常，无临床症状，实验室轻微异常（如球形细胞和网织红细胞轻微增多，红细胞温育脆性试验增高）或无异常，遗传学检查为缺陷基因携带者。在感染、劳累或情绪激动等因素的应激后可以诱发溶血。无症状携带者的后代可以发病，而隐性遗传HS的父母无临床症状。

（2）轻型HS：临床症状轻，有轻度溶血表现、轻度贫血或无贫血。外周血球形细胞少见，网织红细胞和血清间接胆红素轻度增高。在感染、劳累或情绪激动等因素的应激后可以加重溶血，甚至发生溶血危象或再生障碍危象。

（3）中型HS：大多数患者幼年发病，为慢性溶血伴间歇性急性发作，轻度至中度贫血（60~80g/L）、血片球形细胞增多、网织红细胞计数增高（10%左右）、红细胞渗透脆性试验增高、血清间接胆红素增高、Coombs试验直接反应阴性。该类患者既有显性遗传又有隐性遗传，涉及多种不同的分子缺陷。

（4）普通重型HS：几乎都见于常染色体隐性遗传HS，有血影蛋白和锚蛋白严重缺乏。常在婴幼儿期发生重度贫血甚至危及生命的溶血，需要定期输血。临床上，除了反复输血风险外，还可以发生溶血危象和再障危象，以及严重的非代偿性贫血相关并发症，如发育迟缓、性成熟延缓和地中海性贫血面容。形态学检查，除了典型的球形细胞外，血片中还可见不规则形态红细胞、有凸起的球形细胞和怪异的红细胞（图12-2），在切脾后明显出现。

图12-2凸起和怪异球形细胞

a为蘑菇形或螯状球形红细胞（采自第四版Coloratlasofclinicalhematology）；b、c为尾状突起球形红细胞

（5）重型HS：重型HS定义为患者输血依赖，输血前血红蛋白值60g/L。

表12-4HS临床分型与切脾指证

评估项目

无症状

携带者

轻型HS

中型HS

普通重型HS

重型HS

血红蛋白（g/L）

正常

~

80~

60~80

60

网织红细胞（%）

正常

3~6

≥6

≥10

≥10

胆红素（μmol/L）

17

17~34

34左右

34~51

≥51

血片红细胞形态

正常

球形细胞轻度

增多

球形细胞明显

增多

球形细胞明显

增多

球形细胞和异形

细胞明显增多

红细胞渗透脆性试验

正常

正常或轻度增高

明显增高

明显增高

明显增高

血液温育红细胞脆性试验

轻度增高

明显增高

明显增高

明显增高

明显增高

血影蛋白相对含量（%）

80~

50~80

40~60

输血次数（再障危象）

无

0~1

0~2（婴儿期）

≥3

需要定期输血

切脾

不需要

常不需要

需要（危及生

命时）

必需（年龄5

岁）

必需（年龄3

岁）

4．分子分型按红细胞膜分子病变分型：①HS（Sp+）重型，血影蛋白α、β链减少50%，常染色体隐性遗传，贫血严重，切脾无效；②HS（Sp+）轻型，常染色体显性遗传，贫血较轻，切脾有效；③HS（Sp-4.1型），有异常血影蛋白，正常与异常之比为3:2，为常染色体显性遗传，有中度贫血，切脾有效；④其他型有HS（Sp-2.1型）、骨架蛋白与膜结合不良型、带3蛋白和带4.2蛋白缺陷型。

5．预后本病患病的年龄与病情轻重和预后有关。在新生儿或1岁内发病者，病情较重、预后较差。成人发病者，一般良好，极少数可死于病情中发生的危象或切脾后并发症。

五、实验室特点

（一）一般血液学

1．血红蛋白和红细胞相关指数溶血发作时，Hb常在90g/L以下，MCV稍低、一半以上患者MCHC增高、RDW稍高。MCHC指标在诊断HS的敏感性为82%，特异性达98%。以MCV80%，MCHCg/L和RDW14%作为联合指标，诊断的敏感性为66%，特异性高达%。

2．外周血球形细胞血片有数量和大小不一的球形细胞，可以是轻度球形而红细胞仍有中心浅染区。一般为胞体小、圆形、深染、中央淡染区消失，细胞平均直径6.4μm（正常7.2μm）、平均厚度2.6μm（正常2.13μm）。通常，HS的球形细胞在20%以上（图12-3），且球形细胞增多的程度与溶血的严重性有关。我国HS诊疗指南将球形细胞增多界定为10%。

图12-3外周血不同形态的球形细胞

a为除了许多典型球形细胞外，还见球口形红细胞（如箭头指处）；b、c为众除了许多典型球形细胞外，还见多个球棘形红细胞；d为显著大小不一的球形细胞，为3M6D的女性患儿，贫血（Hb71~92g/L）和脾肿大（肋下1cm）3个月，白细胞和血小板计数正常，网织红细胞计数20.0%，Coombs试验阴性。骨髓中晚幼红细胞轻度增多（38%），球形细胞占40%。红细胞渗透脆性：开始溶血0.54%，完全溶血0.40%（对照分别为0.44%和0.36%）

也有认为中央淡染区消失的浓染红细胞增多（4%）有诊断意义。此外，还可见球形化过程中的过渡阶段细胞，如球口形红细胞、杯形红细胞和碗形红细胞。而且，形态学异常与骨架蛋白缺乏的类型有关，如带4.2蛋白缺乏者多见球口形红细胞，带3蛋白缺乏的HS者易见形如蘑菇形或螯状或有凸起的钳夾状球形红细胞（图12-2），血影蛋白（β）和锚蛋白共同缺乏者易见不规则的异形及球棘形红细胞。

3．网织红细胞计数网织红细胞明显增高，通常在5%~20%之间。发生再障危象时，网织红细胞降低或消失。

4．白细胞和血小板白细胞计数正常或稍高，中性分叶核粒细胞百分比稍高，血小板正常或稍低。细胞分类中，还可见异形和嗜多色性红细胞，偶见有核红细胞。

5．红细胞渗透脆性和自体溶血试验红细胞渗透脆性试验增高。不管何种原因所致的球形红细胞增多，反映在实验室的主要标记是以低渗盐水渗透性溶解的敏感性增加为特征。正常人开始溶血为0.42%~0.46%，完全溶血为0.28%~0.32%；HS开始溶血为0.50%~0.75%，完全溶血为0.32%~0.44%。如果开始溶血在0.50%以下，但高于正常的0.08%仍有参考意义。轻型患者，将血液标本经37℃温育后再行红细胞渗透脆性试验，由于敏感性进一步提高而呈现阳性，这一试验在欧洲曾被作为HS诊断的金标准。自体溶血试验，溶血明显增高，但为加入葡萄糖而获得纠正。

6．骨髓细胞学和病理学骨髓增生活跃或明显活跃，红系为主，中晚幼红细胞生成增多，红细胞形态改变同血片（图12-3）。骨髓可染铁增加，包括铁粒幼细胞增加。红系造血再生障碍危象时有核红细胞显著减低。

骨髓切片造血细胞增加。主要特征有三个方面：一是中晚幼红细胞增加；二是切片静脉窦和主质内出血区的红细胞多为着色深和圆形，正常所见的新月形、棒形和不规则形红细胞减少；三是巨噬细胞铁增加。

7．红细胞膜蛋白电泳和分子应用聚丙烯胺凝胶电泳可以发现带3蛋白、带4.2蛋白、血影蛋白和锚蛋白等骨架蛋白缺少。在80%的HS患者中可以检出一种至多种膜蛋白的部分缺乏或完全缺乏。

尽管致病基因和遗传突变的多样性，影响了分子检查和诊断的常规应用，但用分子检查血影蛋白、锚蛋白、带3蛋白和带4蛋白的基因缺陷，仍有应用前景。基因突变检查可以提供原发缺陷还是继发缺陷、隐性遗传还是非隐性遗传以及新生突变方面的信息。

8．流式细胞免疫表型用相应单抗可以检测带3蛋白、血影蛋白和锚蛋白，检测结果可靠，可以作为HS实验室检查的一线项目（过筛试验）。

五、诊断要点

在诊断中，有阳性家族史和血片形态学特征常有决定性意义。一般，对有阳性家族史、球形细胞增多（10%，通常20%）和红细胞渗透脆性增高（开始溶血比对照增高0.08%）者，不论有无贫血，都可以确立诊断。其他，有溶血证据（网织红细胞增高、骨髓代偿性造血和间接胆红素增高等），自体溶血增加并为加入葡萄糖明显纠正等都是诊断的参考依据。

对无阳性家族史（父母均无患HS的证据）患者，需要排除其他原因（尤其是免疫性溶血性贫血），结合病史、症状特征和实验室结果综合评判。一部分HS患者缺乏典型的球形形态学特征，诊断时更需要结合临床特征和其他实验室检查加以整合。对一部分平素无症状而偶然发现的脾肿大者、胆结石的年轻患者、B19小病毒或其他感染诱发的贫血患者，在评估时都需要考虑是否为HS。

六、鉴别诊断

HS，尤其是无阳性家族史者，需要与球形细胞增多的其他溶血性贫血相鉴别，如自身免疫性溶血性贫血、新生儿同型免疫性溶血性贫血和不稳定血红蛋白病。前两者可以通过Coombs试验，后者可以通过变性珠蛋白小体、热变性试验和异丙醇试验，作出鉴别诊断；此外，适当的临床背景也可以提供一些有益的鉴别信息。其他类型的免疫性溶血性贫血、梭状芽孢杆菌败血症、特发性骨髓纤维化和某些药物（如乙酰苯肼、磺胺和砷剂）等，也常见外周血球形细胞增多，可以通过自体溶血试验、Coombs试验、血红蛋白电泳等检查以及不同的临床表现，加以识别。新生儿HS需要与ABO血型不合和Rh血型不合相鉴别，但血型不合与HS在出生后数月就会观察到明显的不同特征。HS合并缺铁时，会使球形细胞的形态得到部分纠正，需要综合评估。

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