头条视网膜静脉阻塞并发黄斑水肿

摘要

综述目的视网膜静脉阻塞（RVO）并发黄斑水肿在临床中较为常见，是对视力危害较为严重的并发症，现今缺乏有效的治疗方法，是临床眼科医师的热点。

综述方法对近年来与RVO并发黄斑水肿的治疗相关的文献进行检索与回顾，总结RVO并发黄斑水肿的发病机制，探讨不同方法治疗RVO并发黄斑水肿的疗效。

最新进展黄斑水肿是对血-视网膜屏障破坏的一种非特异性病理反应，对中心视功能有着严重影响。RVO并发黄斑水肿在临床诊断上主要需结合视力、眼压、裂隙灯显微镜检查、散瞳眼底检查以及光学相干断层扫描和荧光素眼底血管造影检查。对RVO并发黄斑水肿的治疗应采取综合治疗的方式，药物、激光治疗、手术的联合使用使RVO并发黄斑水肿的治疗方式更具多样性。

小结寻找安全、有效治疗RVO并发黄斑水肿的方法和设备，开发新的药物，寻找新的治疗途径是今后眼科学者所的重点。

视网膜静脉阻塞（retinalveinobstruction，RVO）是较为常见的视网膜血管病，有病程长、并发症多等特点，且不同分型患者的预后差异也较大。在RVO并发症中，黄斑水肿是最常见的一种，长时间的黄斑水肿将可导致视力不可逆下降，甚至失明，严重影响患者的正常工作及生活。研究发现，黄斑水肿是血-视网膜屏障遭到破坏后引发的非特异性病理表现，是黄斑部位视网膜神经感觉层细胞的细胞外液聚集异常，黄斑中心位置液体聚集以及细胞间隙扩张导致的黄斑疾病[1]。

临床表现

RVO的主要临床症状为中心视力下降，或某一部分视野缺损，但发病远不如动脉阻塞那样急剧和严重，一般尚可保留部分视力，在中央静脉阻塞后3~4个月，5%~20%的患者可出现虹膜新生血管，并继发新生血管性青光眼。在早期：视盘正常或边界轻度模糊、水肿，黄斑区正常或有轻度水肿、出血，动脉管径正常，静脉迂曲扩张，沿着视网膜4支静脉有少量或中等量火焰状和点状出血，没有或偶见棉絮状斑，视网膜有轻度水肿。荧光素眼底血管造影（FFA）示视网膜循环时间正常或稍延长，静脉管壁轻度荧光素渗漏，毛细血管轻度扩张及少量微血管瘤形成，黄斑正常或有轻度点状荧光素渗漏。在晚期：经过3~6个月后视网膜出血逐渐吸收，最后完全消失；黄斑区恢复正常或有轻度色素紊乱；少数患者黄斑呈暗红色囊样水肿，FFA呈花瓣状荧光素渗漏，最后形成囊样瘢痕，可致视力下降；部分患者视盘有睫状视网膜血管侧支形成，形态如瓣状或花圈状，静脉淤滞扩张减轻或完全恢复，但有白鞘伴随。

发病机制

RVO的病因极为复杂，①血管壁的改变：由于高血压或动脉硬化等原因，动脉血管壁中层肥大时，压迫同一鞘内的静脉血管，使该处的静脉管腔变窄，血流在流经该处时可能形成涡流，血管内皮受损，导致血栓形成。高血压、糖尿病及视网膜动脉硬化等全身疾病患者，当周围结缔组织或中央视网膜动脉硬化增厚时，静脉易受压迫形成栓塞；硬化演变也可直接侵犯静脉，使静脉管壁本身硬化增厚，导致静脉管腔逐渐不规则狭窄，在管壁内面一处或多处互相接触，引起内皮增生或继发血栓而完全阻塞；②血流动力学改变：血管壁损伤或药物等引起的血小板表面电荷改变可使血小板、红细胞及其他有形成分聚集而增加局部血液黏度甚至形成血栓，导致静脉阻塞。糖尿病是常见的累及外周毛细血管的系统性疾病，引起广泛视网膜缺血，主要可能与血-视网膜屏障的破坏和缺血状态下一些内源性细胞因子如前列腺素、血管内皮生长因子（VEGF）等的释放相关；③血液流变学因素：Hayred[2]提出眼血流量=灌注压（平均动脉压-眼内压）/外周血管阻力，视网膜中央动脉血液流速及流量的降低造成视网膜动脉灌注压下降，可以引发RVO。颈动脉或眼动脉粥样硬化、血液黏度的增加、血小板聚集性增高以及高血脂等，使视网膜中央动脉灌注压降低，使管腔狭窄，形成慢性阻塞，血循环动力障碍引起视网膜静脉血流缓慢易致血栓形成。

RVO发生后，视网膜静脉回流在受阻情况下会导致患者血管压力显著升高，尤其以毛细血管后小静脉和毛细血管的压力升高最为显著。同时，在静脉受阻情况下存在毛细血管无灌注以及缺血组织会导致VEGF迅速释放，而VEGF会增加患者血管通透性，在血管内压力升高以及血管渗透性升高的情况下便会引发黄斑水肿并发症的发生。

中医发病机制

我国中医古代文献中没有明确的“黄斑水肿”病名。在明代王肯堂的《证治准绳·七窍门》中就提到“目内外别无证候，但自视昏渺，蒙昧不清”，另傅仁宇在《审视瑶函》中也记载有“视大为小”，和现代“黄斑水肿”临床症状以及表现相符，在视网膜中央区黄斑区较为常见，中医中属于足太阴脾经，因此认为RVO黄斑水肿和患者肝、脾、肾之间有着密切关系，中医认为肝、脾、肾功能失调以及契机停滞、血行阻滞是导致RVO黄斑水肿主要原因[3]。

诊断与检查

根据临床体征和眼底检查可诊断。视功能检测：视力、视野、相对传入瞳孔障碍及视网膜电图，FFA可判断病情的轻重，光学相干断层扫描（OCT）可协助诊断继发黄斑水肿及出血。可通过对RVO患者进行血液流变学检查，以了解血浆黏度和全血黏度，同时可进行β凝血蛋白和血小板第Ⅳ因子含量测定。

药物治疗

西药治疗

糖皮质激素在RVO黄斑水肿临床西医治疗中，曲安奈德的应用较为广泛，其属于一种长效糖皮质激素，有消炎、抗新生血管形成和抑制细胞的作用，可以减轻视网膜屏障的破坏并且可以通过抑制花生四烯酸减少前列腺素的产生，抑制炎症，减轻血管渗漏，是临床眼内新生血管以及水肿性疾病治疗中应用最广泛的药物，可大量注射到玻璃体腔内，能够使毛细血管通透性降低，并且还能够改善渗透。研究指出，曲安奈德对血-视网膜屏障有着较好的稳定作用，用药后能够减轻黄斑水肿严重程度，同时还能够改善患者视力[4]。对26例RVO黄斑水肿患者应用曲安奈德玻璃体腔注射治疗后，患者视网膜平均厚度明显变小，黄斑中心凹阈值明显增高，但患者在接受曲安奈德玻璃体腔注射治疗后眼压升高情况较为严重，在及时对患者进行抗青光眼治疗后眼压逐渐恢复正常[5]。分别对患者进行曲安奈德玻璃体腔注射治疗和曲安奈德球后注射治疗后发现，曲安奈德玻璃体腔注射治疗疗效更加显著，但不良反应也更加明显，而玻璃体腔注射和球后注射均会造成创伤[6]。对29例RVO黄斑水肿患者实施导入曲安奈德治疗后，虽然患者黄斑中心凹阈值明显增高，但仍有部分患者出现轻度暂时性眼压升高，及时治疗后良好恢复[7]。

Ozurdexs是一种能生物降解的0.7mg地塞米松植入物，近来，被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗RVO相关的黄斑水肿，并发症包括白内障及眼压升高（通常仅用药物就可以控制）[8-12]。

此外，Paques等[13]认为静脉阻塞是血流受阻，静脉压增高，使血管渗透性增加，用皮质激素治疗无效。

抗VEGF药物研究显示，VEGF对新生血管的形成有着较强的促进作用，属于诱生新生血管的重要因素，同时对于患者眼内新生血管的活动也有着促进作用[14]。VEGF属于一类基因家族，包括血小板生长因子（PGF）、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D，其中VEGF-A目前已被认为是诱导血管再生最有效的因素，有六种亚型：、、、、和。VEGF生物学特性主要表现在增加血管通透性和促进血管内皮细胞增殖两个方面，其过度释放在众多视网膜血管疾病中都扮演着重要角色，如RVO、糖尿病视网膜病变等。VEGF-A尤其是同源异构体VEGF-在黄斑水肿的发病机制中成为一种重要因素。

近年来，VEGF抑制剂作为新型抗新生血管生成靶向治疗药物在临床治疗黄斑水肿中取得了很好的疗效，它主要通过抑制新生血管生成、降低血管通透性、调控血-视网膜屏障通透性，从而达到促进视网膜内渗液吸收和改善黄斑水肿的目的。Avastin、Lucentis和Rosenfeld等是较为常见的已用于或者将用于眼科的VEGF抑制剂。对患者实施玻璃体腔内注射后，患者视网膜新生血管逐渐消退，视网膜平均厚度显著降低，视力也得到了显著提升[15]。瑞典学者观察Lucentis治疗视网膜中央静脉阻塞（CRVO）导致黄斑水肿的效果发现，在提高视力和减轻黄斑水肿方面，Lucentis疗效显著[16]，但是此类药物价格昂贵，半衰期短，需要反复注射。有国外学者研究，对RVO黄斑水肿患者给予玻璃体内注射Lucentis，可以较好地修改阻塞的过程，快速并长期地封锁VEGF-A以恢复血-视网膜屏障的完整性，显著改善视觉功能，具有良好的安全性[17,18]，但是玻璃体腔注射Lucentis抗VEGF药物治疗目前仍处于不断摸索阶段，基础和临床的研究也还具有局限性。

VEGF-Trap是VEGF的竞争性抑制剂，是VEGF受体1（VEGFR1）和受体2（VEGFR2）细胞外与VEGF结合的蛋白样区域（VEGFR1的区域2和VEGFR2的区域3）与人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc片段融合而成的可溶性融合蛋白。VEGF-Trap能直接与VEGF受体结合，从而全面阻断VEGF的信号转导，通过临床研究发现，其在活组织内具有强大的抗新生血管的作用，因此被誉为最有效的抗VEGF药物[19,20]。KH是我国自主开发的重组人VEGF受体-抗体融合蛋白注射液，是通过玻璃体腔注射给药的新型抗VEGF药物。Zhang等[21]的研究表明，KH可能对新生血管性眼病具有良好疗效。尽管VEGF-Trap、KH目前还未应用于RVO的治疗，但因可靠的抗VEGF作用、良好的安全性以及在年龄相关性黄斑变性患者中显著的疗效，他们在RVO治疗中的潜在有效性及更多的临床研究令人期待。

中医治疗

根据患者病程以及患者眼底表现，对RVO黄斑水肿患者进行分期，包括初期（出血时间1~15d，仅一次出血或者多次反复出血，对患者眼底检查后发现视网膜浅层出血）、中期（出血时间15~60d，眼底出血为暗红色，无鲜红血液）和后期（出血时间60d，眼底存在血色暗黑，视网膜色泽较为浑浊，玻璃体出现增殖）。采用犀牛地黄汤对不同分期患者实施加减治疗后显示，后期患者眼底存在血色暗黑逐渐转为暗红色，视网膜逐渐清晰，视力有所恢复[22,23]。中期患者眼底暗红色出血逐渐变淡，无新鲜出血。而初期患者出血情况在用药后停止。RVO后期出现黄斑囊样水肿表示组织已经受到损害，治疗应该以养血扶正、滋养肝肾为主，当归、褚实子、熟地黄和枸杞子都是较好的养血扶正、滋肾药物，在此基础上加以白茅根、夏枯草、昆布及海藻等，有软坚散结之功效[24,25]。

激光治疗

眼底激光治疗主要通过激光的热效应，封闭或破坏视网膜血管无灌注区，减少耗氧，增加内层视网膜供氧，使毛细血管渗漏减少，以起到预防新生血管形成的作用，同时还能够使玻璃体出血情况得到改善。激光光凝治疗主要是重建视网膜供氧平衡，使未受损部位增加供氧，通过对缺氧区的部分感受器进行破坏，改善毛细血管通透性，使出血水肿良好吸收，减少因缺氧产生的血管生长因子，可预防或减少新生血管形成，以此达到重建视网膜供氧平衡、防止毛细血管渗出液进入黄斑中心凹，并阻止毛细血管渗出的液体和出血进入黄斑中心凹，以此缓解黄斑水肿情况。

研究发现，RVO患者在接受nm固体激光治疗仪治疗后取得了较为显著的疗效[26,27]。报告显示，倍频固体激光光凝治疗虽然能够改善患者眼部血供，却不能改善患者视力，对部分黄斑水肿患者的疗效也较差[28]。因此激光治疗方法的选择与黄斑水肿患者的预后有着极为重要的关系。现今多采用栅样光凝治疗黄斑水肿，要求光凝必须位于中心凹μm外。而对于弥漫性水肿渗透激光光斑而言，则包括整个后极部，以直达上下血管弓，在对患者进行全视网膜光凝时，首先应对黄斑区进行光凝，在黄斑区行光凝一周后方可行全视网膜光凝，避免黄斑区水肿情况加剧[29,30]。蔡季平等[31]研究发现，CRVO黄斑患者发病后早期采用氪黄激光治疗水肿有效，但是不能提高视力。

激光治疗RVO黄斑水肿，临床效果离功能学和形态学治愈的目标还有很大差距，因此近年来许多国内外学者正在积极努力，探索更加有效的治疗方法，以达到功能学和形态学治愈的目标。

手术治疗

视网膜动静脉鞘膜切开术

国外的研究认为，视网膜动静脉鞘膜切开的直接结果是恢复了视网膜血液灌注，使视网膜内出血、水肿明显减轻，并改善了毛细血管灌注。在视网膜动静脉交叉处，视网膜分支静脉阻塞（BRVO）发生最为密集，此时动脉和静脉均处于同一鞘膜内，静脉会在动脉管壁以及鞘膜增厚后受到压力，管腔也会因此逐渐变得狭窄，管腔内血流速度和性状均会发生变化，血管内皮也会因此出现出血、肿胀、坏死以及诱发阻塞等情况。视网膜动静脉鞘膜切开不仅能够使视网膜血液灌注恢复，同时还能够有效减轻患视网膜内出血以及水肿情况[32]。对患者实施视网膜动静脉切开治疗后发现，患者视力恢复显著[33,34]。

视神经放射状切开术

视神经放射状切开术（radialopticneurotomy，RON）即经睫状体平坦部视盘鼻侧放射状视神经切开，此种手术方式能够使视神经因筛板所受到的压力减轻，促进了视网膜血供及血液回流；巩膜环切开使蛛网膜下隙与之相通，缓解了对视盘的压力，有利于静脉引流；诱发了视网膜脉络膜血管吻合，改善了视网膜血流。现今眼科学者普遍认为，RON能够改善RVO黄斑水肿患者视力，而其作用机制仍然是眼科学者所争议的对象。对患者实施RON后，患者黄斑水肿情况改善显著，眼底出血情况得到良好控制，同时视力恢复情况也较为良好[35]，有学者通过观察猫眼行RON的影像改变，发现行RON后的影像表现与组织修复过程相对应[36]。虽然患者视力以及黄斑水肿情况均得到良好改善，但部分患者术后出现视力缺损情况[37,38]。对患者实施RON后发现，患者视神经切开部位有脉络膜玻璃体新生血管存在，但并未对患者黄斑水肿以及视力改善情况造成影响[39,40]。

玻璃体切割术

玻璃体切割术治疗黄斑水肿以来，对伴有玻璃体后皮质增厚和黄斑区视网膜前牵引的黄斑水肿，选用玻璃体切割术治疗已被广为认同。目前认为手术减轻黄斑水肿的机制除了解除玻璃体机械性牵引的作用以外，还有去除了原玻璃体腔内积聚的一些促进视网膜微血管渗漏的相关因子（如VEGF等），缓解了渗漏的发生[41]。

玻璃体切割术联合动静脉交叉切开能够有效降低静脉压，对黄斑水肿患者疗效显著[42,43]。玻璃体切割术联合视网膜内界膜剥离术后视力恢复情况更加显著[44]，内界膜剥离术不仅彻底松解对黄斑的牵拉，而且抑制星形胶质细胞在视网膜表面的增生。另外，去除了作为Muller细胞基底膜的内界膜，在理论上可导致视网膜原生质构架改变，进而加快弥漫性黄斑水肿的吸收[45,46]，但术后视力提高不明显[47]。

激光诱导脉络膜视网膜静脉吻合术

视网膜静脉与脉络膜静脉之间存在着压力梯度，这种压力梯度是脉络膜视网膜静脉吻合形成的重要生理基础。由于视网膜静脉与脉络膜静脉间在生理状态存在压力梯度，而且在RVO的情况下这种压力梯度将会增加，因此视网膜与脉络膜静脉之间的吻合支可行。McAllister等[48]研究91例患者，吻合成功49例，认为脉络膜静脉吻合术建立在非缺血型中央静脉阻塞患眼76.4%的基础上；与对照组（P=0.）中的患眼相比，实施吻合术患眼的最终视力在18个月后有了显著改善（11.7个字母）；由于细致随访和早期干预，并发症得到成功控制。视网膜静脉吻合形成后，可引流视网膜中央静脉的血流，缓解中央静脉循环阻滞，使整个眼底的出血、渗出及水肿均得到改善。有报告指出，激光诱导脉络膜视网膜静脉吻合术作用下生成直径5~8nm的微血管[49]。激光诱导脉络膜视网膜静脉吻合术可有效建立脉络膜视网膜静脉吻合，改善视力，吻合疗效持久；但术后远期仍应密切观察并发症的发生，如视网膜纤维增生、牵拉性视网膜脱离等，因此这一疗法需慎重使用。

引起RVO的全身因素及治疗

血管因素、血液流变学异常、血流动力学异常是临床RVO并发的主要因素。血管因素包括血管炎症、视网膜动脉硬化等；血液流变学因素包括全血浓度、纤维蛋白过高及血小板聚集性异常增加和血脂增高等；而血流动力学异常包括高血压、糖尿病等。钱进等[50]的报告指出，高血压是对BRVO最危险的影响因素，因高血压所导致的BRVO发生率为37.6%，因动脉硬化而导致的BRVO发生率为21.4%，因糖尿病而导致的BRVO发生率为14.3%。因此及时防止动脉硬化、糖尿病和高血压在日常生活中极为重要。

小结

总而言之，现今药物和激光是治疗RVO并发黄斑水肿的主要方法，而手术治疗使得治疗途径得到了良好拓展，药物联合激光以及手术等治疗使RVO黄斑水肿患者的治疗方法更具多样性。寻找安全、有效治疗RVO黄斑水肿的方法成为了现今眼科学者所研究的热点，而仍未获得一种既安全、又有效的治疗方法，还需进一步深入研究。尽管已有循征医学证据验证了某些疗法的有效性和安全性，但从临床试验到临床实践，仍有相当多的具体问题需要解决[51]，以便更好的为患者的健康服务。

（本文全文发表在《眼科学大查房》上，本文通讯作者为：魏文斌教授）

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